Местный
Регистрация: 12.03.2018
Сообщений: 247
Спасибо: 0
Спасибо 6 в 5 постах
Репутация: 10
|
Продолжим.
Микроскопические очаги опухоли находят у 30% мужчин от 50 до 60 лет, но заболевание с клиническими проявлениями редко возникает у мужчин до 50 лет (обычно у людей с плохой наследственностью) и вместе с увеличением возраста резко возрастает заболеваемость.
Выявлены три стадии развития РП человека:
(а) интраэпителиальная неоплазия, которая может рассматриваться как предраковое состояние, характеризующееся гиперплазией просветных клеток и прогрессирующей потерей базальных клеток;
(б) аденокарцинома андроген-зависимая (подразделяется на две стадии: латентная аденокарцинома и клиническая), характеризующаяся полной потерей базальных клеток и сильным люминальным фенотипом секреторных клеток с разной степенью клеточной атипии; на этой стадии опухоль является андроген-зависимой, и ее рост можно контролировать с помощью андрогенной депривации;
(в) аденокарцинома, не зависящая от андрогенов (или устойчивая к кастрации), которая представляет собой дальнейшую эволюцию аденокарциномы.
Для клинических целей гистологическая оценка этих опухолей выражается в баллах по шкале Глисона: балльная система, которая оценивает, насколько биоптический образец простаты похож на нормальную предстательную железу (низкий балл, 1 соответствует нормальному состоянию) или является откровенно онкогенным (высокий оценка 5 соответствует отсутствию нормальных желез и наличию пластов откровенно аномальных опухолевых клеток); между этими двумя крайними степенями существуют промежуточные степени, характеризующие переход от нормальной структуры ткани к прогрессирующей потере тканевых желез и приобретению клеточной атипии (не вдаюсь в подробности).
Поздние стадии заболевания характеризуются появлением метастазов, обогащенных маркерами базальных и стволовых клеток, при этом GP4 на 82% схож с метастатическими поражениями. Мутации в пути TP53 наблюдались только в GP4 и метастазах.
Неметастатический рак предстательной железы имеет в среднем 0,7 мутации на мегабазу (Мб), что является относительно низким значением по сравнению с другими опухолями, такими как молочная железа (1,2 Мб / Мб), колоректальный (3,1 на Мб) или меланома (12,1) за Мб. Однако, несмотря на относительно небольшое число мутационных событий, рак предстательной железы характеризуется высоким уровнем нестабильности генома и хромосомных перестроек. Так, гипермутационные опухоли связаны с фенотипической нестабильностью и потерей функции генов репарации несоответствия ДНК MSH2 и MSH6 посредством мутации или эпигенетического молчания.
Впрочем мутации присутствуют на достаточно высоких уровнях в морфологически нормальной ткани, отдаленной от рака, отражая экспансию клонов, что указывает на то, что мутационные процессы, действующие в опухолевых узлах, были также в нормальной ткани. Наиболее очевидным объяснением этого феномена является то, что в ткани предстательной железы создается онкогенное поле, влияющее на нормальную ткань предстательной железы, или что нормальные клетки предстательной железы подвергаются процессу соматического мозаицизма с высокой частотой мутаций.
Полевые эффекты были описаны также для других опухолей, таких как колоректальный рак, рак молочной железы, рак головы и шеи и рак ротовой полости.
Было подсчитано, что у 80% мужчин, перенесших радикальную простэктомию по поводу клинически локализованного заболевания, рак простаты является многоочаговым. Отдельные опухолевые очаги из той же опухоли подвергали полному секвенированию генома, не обнаруживая общих изменений числа копий генов и очень мало общих точечных мутаций между опухолевыми очагами, что подтверждает существование поликлонального заболевания. Обнаружена также значительная внутриопухолевая и межопухолевая гетерогенность.
Эти результаты имеют важные последствия на двух разных уровнях:
(а) диагностический анализ на основе биопсии может пропустить некоторые генетические изменения, что приводит к неправильной классификации опухоли на молекулярном уровне, что исключает оптимальное лечение, особенно с использованием новых целевых агентов;
( б) оценка вклада различных клонов в развитие опухоли.
Протоковая аденокарцинома является гистологическим подтипом рака предстательной железы с большими железами, выстланными высоким столбчатым псевдостратифицированным эпителием. Как правило, он связан с ацинарным раком и встречается у 3–6% случаев рака предстательной железы (только у 0,2% - чистая морфология протоков) и вызывает заболевание, более агрессивное, чем ацинарный рак, и связан с более высокой стадией и риском рецидива и смертности.
На агрессивность рака предстательной железы на молекулярном уровне влияют такие изменения как:
- потеря PTEN, CDH1 и BCAR1 и усиление MYC ( экспрессия CDH1 необходима для эффективного рекрутирования AR на уровне чувствительных генных промоторов );
- мутации зародышевой линии в гене-супрессоре опухоли BRCA2 (наследственная предрасположенность);
- точечные мутации TP53 , SPOP и FOXA1 . Белок SPOP взаимодействует с коактиваторами стероидных рецепторов p160 (SRC-3) и способствует их убиквитинированию и деградации ;
- изменения числа копий генов (амплификация или потеря);
- повышенное метилирование некоторых генов.
Отметим, что только меньшинство опухолевых очагов может быть классифицировано молекулярно, но при этом> 75% мутаций были субклональными.
В заключение, исследования на геномном и молекулярном уровнях определили гетерогенность опухоли как ключевое биологическое свойство рака предстательной железы, способствуя значительной сложности в диагностике, прогнозировании и лечении этих опухолей. Впрочем, с гистопатологической точки зрения, рак предстательной железы достаточно гомогенный, так как подавляющее большинство случаев соответствует ацинарной аденокарциноме, тогда как другие гистотипы (такие как протоковая аденокарцинома и муцинозный рак) редки.
Также метастатический рак предстательной железы, несмотря на его постоянную молекулярную гетерогенность, на уровне одного пациента вначале клонально однороден: то есть, у одного пациента клонально связаны различные метастазы. В этом отношении он напоминает рак предстательной железы ( в нем также достаточно гипоксичных опухолевых клеток).
После начала метастазирования опухолевые клетки претерпевают клональную эволюцию и непрерывно меняют свои свойства в процессе пересева метастаз в первичный очаг и метастаз в метастаз. Эти обмены опухолями способствуют процессу, увеличивающему гетерогенность опухолей и конкуренцию между различными клонами в зависимости от их микроокружения. Приблизительно у 50% субъектов при вскрытии наблюдается поликлональный посев в нескольких метастатических участках, что соответствует процессу, когда несколько генетически различных субклонов колонизируют один метастатический участок. Впрочем гетерогенность опухоли уменьшается, когда формирующийся клон обладает высоким потенциалом для локального и удаленного метастазирования и способен выживать при лечении рака.
Еще добавим, что метастатический процесс не всегда одинаково происходит по индексу Глисона; он может также происходить из небольших вторичных очагов, не связанных с индексом (не были выявлены).
Последний раз редактировалось albert52; 28.12.2020 в 02:17..
|