[albert52]

Рак молочной железы

В настоящее время для определения адекватной тактики лечения используется молекулярно-генетическая классификация рака молочной железы, предложенная в 2000 г. Perou C.M. и соавт. Данная классификация основана на выделении группы из 465 генов, распределяющихся на четыре экспрессионных паттерна, соответствующих люминальному А, люминальному В, HER2/neu позитивному и «трижды негативному» раку молочной железы. Каждый из перечисленных молекулярно-генетических типов характеризуется особенностями ответа опухоли на проводимое лечение и различным исходом заболевания.

Люминальные (А и В) раки молочной железы максимально разнообразны по морфологическому строению опухоли, в то время как трижды негативный тип и новообразования с гиперэкспрессией HER2/neu чаще характеризуются мономорфным строением инфильтративного компонента с редким присутствием в нем высоко дифференцированных тубулярных структур. Кроме того, при трижды негативном раке молочной железы отмечается преобладание паренхиматозного компонента и выраженная воспалительная инфильтрация стромы опухоли.

Люминальный тип А рака молочной железы составляет около 30-45% от всех наблюдений, является эстроген-зависимой группой, диагностируется преимущественно у женщин в постменопаузе. При иммуногистохимическом исследовании обнаруживается позитивная экспрессия рецепторов к половым гормонам (эстрогенам и прогестерону), негативная экспрессия HER2/neu и низкая пролиферативная активность (экспрессия Ki67 менее 20%). Для этой группы, в сравнении с остальными, определяются низкие показатели рецидивирования и высокие - общей выживаемости. Эта гистогенетическая группа рака молочной железы характеризуется высокой чувствительностью к гормональной терапии (тамоксифен, ингибиторы ароматазы).

Люминальный тип В встречается в 14-18% случаев, является эстроген-зависимой опухолью и обнаруживается у более молодых больных. Характеризуется позитивной экспрессией рецепторов к эстрогенам и прогестерону. В зависимости от HER2/neu статуса и пролиферативной активности подразделяется на два варианта: с экспрессией Ki67 более 20% в сочетании с негативным HER2/neu статусом и с позитивной экспрессией HER2/neu, независимо от уровня Ki67 (отметим, что Кi67 экспрессируется во всех фазах клеточного цикла, кроме G0). В сравнении с люминальным А, чаще сопровождается метастатическим поражением лимфатических узлов и рецидивированием. Эти новообразования чаще являются не чувствительными к химио- и гормональной терапии, но в случаях с позитивной экспрессией HER2/neu чувствительны к транстузумабу .

HER2/neu позитивный рак молочной железы встречается в 8-15% случаев (высокое содержание рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2 / ErbB2). При иммуногистохимическом исследовании определяется негативная экспрессия рецепторов к половым гормонам, позитивная экспрессия HER2/neu, высокий (экспрессия Ki67 более 20%) пролиферативный индекс. Клинически для таких опухолей характерен большой размер, частое вовлечение в метастатический процесс лимфатических узлов, низкие показатели общей выживаемости. Для этой группы опухолей эффективно назначение транстузумаба в адъювантном режиме, не чувствительны к гормонотерапии.

«Трижды негативный» (ТНР) рак молочной железы, как это следует из названия этой группы, характеризуется отсутствием экспрессии рецепторов к половым гормонам и к HER2/neu. Встречается в 27-39% наблюдений, является эстроген-независимой агрессивной опухолью и выявляется у более молодых женщин. Часто обнаруживаются мутации BRCA1. Гистологически представлен протоковым или метапластическим морфологическим типом опухоли с низкой степенью дифференцировки, ядерным полиморфизмом и некрозами паренхиматозных структур. Иммуногистохимически определяется высокая пролиферативная активность, позитивная экспрессия HER1 (EGFR1), виментина, с-kit.

В зависимости от способности экспрессировать цитокератины 5/6 и/или 14 он подразделяется на базальноподобный и небазальноподобный подтипы. «Трижды негативные» опухоли имеют большие размеры, чаще метастазируют в лимфатические узлы и отдаленные органы, характеризуются более низкими показателями выживаемости.
Только в группе больных с трижды негативным типом рака молочной железы выявлена зависимость гематогенной диссеминации от наличия лимфогенных метастазов и от количества пораженных лимфоузлов. Такие опухоли чувствительны к химиотерапии, включающей антрациклин и таксан-содержащие схемы.
При метастазировании имеет значение и выраженность инфильтративного компонента опухоли. Считается, что инвазивный протоковый рак с преобладанием внутрипротокового компонента метастазирует в регионарные лимфатические узлы редко – в 4,2% наблюдений, инвазивный протоковый рак с преобладанием инфильтративного компонента – много чаще – в 42%. Н***агоприятный прогноз имеет обнаружение инвазивного долькового рака, обладающего выраженным инвазивным ростом, склонного к множественному и двухстороннему поражению, а также обширному метастазированию. Для тубулярного и слизистого инвазивного рака характерен благоприятный прогноз.

Детально исследуются субпопуляции Т лимфоцитов. Показано, что с уменьшением реакции CD4+ Т–хелперов/индукторов и CD8+ супрессоров/цитотоксических клеток достоверно увеличивается частота метастатического поражения регионарных лимфоузлов. Частота отдаленных метастазов и стадия заболевания отрицательно коррелирует с инфильтрацией опухоли субпопуляцией CD8+ Т–лимфоцитов.

Согласно рекомендациям, принятым в Сан–Галлене, при планировании терапии больным раком молочной железы такому параметру, как гистологическая форма новообразования уделяют большое внимание. Так при особых гистологических типах, являющихся эндокриночувствительными (крибриформная, тубулярная и слизистая карциномы) назначается эндокринотерапия, в случаях с эндокринонечувствительными опухолями (апокриновая, железистокистозная и метапластическая карциномы) – цитотоксическая химиотерапия.

Что касается молекулярного патогенеза, то, например, экспрессия bcl–2 прямо пропорциональна экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону. Существуют данные об обратной связи между экспрессией bcl–2 и HER2/neu статусом, а также экспрессией p53 в первичном опухолевом узле. Белок bcl–2 тормозит апоптоз, ингибируя высвобождение из митохондрий цитохрома и апоптозиндуцирующего фактора. Взаимодействуя с митохондриями и внутриклеточными мембранами, он ингибирует липидные пероксидазные реакции на мембранах. Гиперэкспрессия bcl–2 в ткани рака молочной железы наблюдается в 25-75% случаев.

TGF–ß в нормальной ткани молочной железы является мощным ингибитором пролиферации протокового и альвеолярного эпителия. На ранних этапах канцерогенеза TGF– ß функционирует как опухолевый супрессор, oднако на более поздних стадиях канцерогенеза, уровни TGF–ß увеличиваются с прогрессией опухоли (см. выше). В целом уровень TGF–ß в злокачественных опухолях был снижен на 20% с сравнении с нормальной тканью или с доброкачественными образованиями. Здесь особенно значим уровень TGF–ß рецепторов III типа; так, у больных без метастатического поражения регионарных лимфоузлов уровень TGF–RIII был уменьшенным в 60 % случаев. У пациенток с наличием лимфогенных метастазов снижение уровня TGF–RIII наблюдалось в 64,7 %, а у больных с отдаленными метастазами – в 100 %.