[albert52]

Продолжим.

Блокада сигнала E2 либо тамоксифеном (ТАМ), либо ингибиторами ароматазы (AI) является важной терапевтической стратегией для лечения или предотвращения рака груди, положительного по рецепторам эстрогена (ER). Однако устойчивость к ТАМ является основным препятствием в эндокринной терапии. Это сопротивление возникает либо de novo, либо приобретается после первоначальной положительной реакции.

Активность ТАМ зависит от уровней циркулирующего E2, которые выше у женщин в пременопаузе и ниже у женщин в постменопаузе. Первоначально считавшийся антагонистом, ТАМ в настоящее время классифицируется как селективный модулятор рецептора эстрогена (SERM), соединение, которое проявляет тканеспецифическую агонистическую или антагонистическую активность ER.

Комплекс TAM-ER гомо- или гетеродимеризуется и перемещается в ядро ​​клетки, вызывая активацию домена фактора активации 1 (AF1) ER и ингибируя его домен фактора активации 2 (AF2). Транскрипция гена (ов), отвечающего на Е2, при этом ослаблена, потому что AF2, лиганд-зависимый домен неактивен, а связывание коактиватора ER снижено комплексом TAM-ER; частичная агонистическая активность является результатом домена AF1, который остается активным в TAM-ER комплексе. Так, в ERα-позитивных / HER2-позитивных опухолях ТАМ, по-видимому, действует как агонист E2, способствуя увеличению пролиферации и выживаемости клеток.

ТАМ снижает риск развития ERα-положительного рака молочной железы как минимум на 50% как у женщин в пре-, так и в постменопаузе. Так, ТАМ подавляет пролиферацию клеток, вызывая остановку клеточного цикла в фазе G0 / G1. Использование этого антиэстрогенного агента (доза 20 мг / день) снижает частоту возникновения рака груди на 38% у здоровых женщин с высоким риском заражения, снижает вероятность рецидива на ранних стадиях рака груди, предотвращает развитие рака противоположной молочной железы, снижает пролиферацию клеток, вызывает апоптоз и снижает риск развития инвазивного рака молочной железы у женщин с протоковой карциномой in situ (DCIS).

ТАМ интенсивно метаболизируется в печени и, в меньшей степени, локально в груди, при этом основная экскреция происходит с желчью и фекалиями. Ферменты цитохрома P450 (CYP) опосредуют биотрансформацию ТАМ в несколько первичных и вторичных продуктов, в основном за счет деметилирования и гидроксилирования. Отметим, что его метаболиты эндоксифен и 4-ОН-ТАМ обладают более высокой эффективностью, чем исходное соединение.
Эндоксифен, основной метаболит, ответственный за действие ТАМ in vivo, по-видимому, по-разному влияет на два рецептора ER. Он стабилизирует ERβ, способствуя гетеродимеризации рецепторов и оказывает повышенное ингибирующее действие на экспрессию генов-мишеней. С другой стороны, эндоксифен нацелен на ERα для протеасомной деградации в клетках рака молочной железы.

В нормальной ткани молочной железы ERβ играет роль доминирующего рецептора, но во время канцерогенеза количество ERβ уменьшается, а количество ERα увеличивается. Таким образом, предполагается, что ERβ действует как ген-супрессор опухолей при раке груди. Большинство ER, присутствующих в опухолях груди, являются ERα; кроме того, высокие уровни этого рецептора в доброкачественном эпителии молочной железы увеличивают риск развития рака молочной железы, а ERα, в частности, был связан с инициацией опухоли и ее прогрессированием на более поздних стадиях

Отметим, что в отсутствие лигандов ERs обнаруживаются преимущественно в ядре в виде мономеров, связанных с мультибелковыми комплексами, включая белки теплового шока (HSP). Однако недавние исследования сообщили о наличии ERα, ERβ или обоих на внутренней фазе плазматической мембраны, связанных либо с мембранными белками, например, кавеолином-1, либо с другими мембранными рецепторами, например, рецептором инсулиноподобного фактора роста (IGFR), EGFR или HER2, или для передачи сигналов адапторным молекулам, например SHC (Src Homology 2 Domain Conpting).

Помимо классического механизма действия ER (см. выше) имеется негеномный эффект, опосредованный мембрано-ассоциированными ERα и ERβ, что привело к активации цитоплазматической тирозинкиназы Src и других сигнальных молекул, включая: (i) IGF1R и EGFR; (ii) митоген-активированные протеинкиназы (MAPK), фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) и AKT; (iii) протеинкиназа C (PKC) и циклический AMP (cAMP); (iv) p21 и (v) пути, которые способствуют высвобождению внутриклеточного кальция.

Эти сигнальные каскады могут фосфорилировать ядерные ER и их коактиваторы (AIB1 / SRC-3), что приводит к их активации в качестве регуляторов транскрипции генов-мишеней. Кроме того, рецептор эстрогена, связанный с мембранным G-белком (GPER), является другой молекулой-кандидатом, участвующей в негеномной передаче сигналов, опосредованной E2, а также участвующей в устойчивости к ТАМ. Этот эффект не актуален для клеток рака молочной железы с низкими уровнями мембранных ER и в которых плохо экспрессируются RTK, такие как HER2. Поэтому опухоли пациентов с метастатическим ERα-положительным / HER2-положительным раком молочной железы рецидивировали после более короткого периода лечения ТАМ по сравнению с пациентами с HER2-отрицательными опухолями. А сверхэкспрессия и активация EGFR и HER2 приводят к пролиферации и выживанию клеток за счет активации сигнальных путей MAPK и PI3K / AKT, что способствует развитию устойчивости к эндокринной терапии.

Эффекты ТАМ в основном опосредуются через ERα, а степень экспрессии ERα является сильным предиктором положительного ответа на ТАМ, и потеря ERα может быть основным механизмом устойчивости de novo к эндокринной терапии. Она в основном связана с аберрантным метилированием CpG-островков и с повышенным деацетилированием гистонов, что приводит к более компактной структуре нуклеосом, которая ограничивает транскрипцию. Однако только 17–28% опухолей с приобретенной устойчивостью к ТАМ не экспрессируют ERα, и примерно 20% опухолей, устойчивых к ТАМ, в конечном итоге будут реагировать на лечение второй линии с помощью AI или фулвестрант.

В настоящее время терапевтическое лечение ERα-положительных опухолей молочной железы с приобретенной устойчивостью к ТАМ заключается в применении препаратов второй линии, таких как AI или синтетического антагониста ER фулвестранта. AI, включая экземестан, летрозол и анастрозол, стремятся нарушить передачу сигналов эстрогена путем либо необратимого и инактивирующего связывания (экземестан), либо обратимого и конкурентного связывания (летрозол и анастразол) с ферментом ароматазы; таким образом, значительно снижается местный биосинтез эстрогена и внутриопухолевый уровень эстрогена. Фулвестрант предотвращает димеризацию ER, ведущую к деградации и потере клеточного ER, и оказался столь же эффективным, как анастрозол, в лечении женщин в постменопаузе с приобретенной устойчивостью к ТАМ.

Дополнительные подходы включают использование агентов, разработанных для ресенсибилизации резистентных опухолей к эндокринной терапии путем воздействия на пути, признанные движущими силами резистентности. Одним из таких подходов была комбинация эндокринной терапии ТАМ с ингибиторами киназы рецепторов факторов роста (RKI), такими как гефитиниб, трастузумаб и лапатиниб. Было показано, что использование этих комбинированных методов лечения является хорошим терапевтическим вариантом для предотвращения или преодоления устойчивости к ТАМ при раке, сверхэкспрессирующем рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) или EGFR2 (HER2).