[albert52]

Продолжим.

Яичник показывает собой парадигму запрограммированной гибели клеток из-за циклической природы развития и функции яичников. Было показано, что апоптоз является основным механизмом гибели клеток в яичниках. Это наблюдалось при потере половых клеток (истощение зародышевых клеток), атрезии фолликулов и регрессии желтого тела (лютеолиз) и поверхностных эпителиальных клетках яичников до овуляции.

Атрезия фолликулов - это разрушение и рассасывание фолликулов яичников, которое происходит до овуляции. Лютеолиз происходит в конце женского репродуктивного цикла при отсутствии беременности. Молекулярные эффекторы, которые являются медиаторами лютеолиза, включают лиганд апоптоза Fas / Fas, простагландин F2α, эндотелины, интегрины и γ-интерферон.

Апоптоз при истощении зародышевых клеток: около семи миллионов ооцитов вырабатываются в яичниках на ранних этапах жизни человеческого плода. Однако вскоре после рождения происходит резкое сокращение количества ооцитов примерно до одной четверти вследствие апоптоза. Дефекты апоптоза или длительная пролиферация половых клеток могут привести к опухолям половых клеток яичника.

Апоптоз и гены, которые его контролируют, оказывают глубокое влияние на злокачественный фенотип. В яичниках Bcl-2 экспрессируется в основном в здоровых фолликулах яичников, в то время как Bax, которая является проапоптотической молекулой, экспрессируется в фолликулах, подвергающихся атрезии. Повышенные гонадотропины имеют тенденцию ингибировать экспрессию Bax, одновременно увеличивая экспрессию Bcl-2 и Bcl-xL, тем самым способствуя выживанию фолликула.

IAP являются эндогенными ингибиторами каспаз, и они могут ингибировать активность каспаз, связывая свои консервативные домены BIR с активными сайтами каспаз, способствуя деградации активных каспаз или удерживание каспаз от их субстратов; XIAP является наиболее мощным ингибитором апоптоза среди всех IAP. Так, выявлена аномальная экспрессия семейства IAP в раковых клетках поджелудочной железы, и эта аномальная экспрессия также является ответственной за их устойчивость к химиотерапии.

В нормальных яичниках повышение уровня ФСГ в яичниках активирует XIAP, что приводит к подавлению апоптоза гранулезных клеток и способствует росту фолликулов, индуцированному ФСГ. При раке некоторые новые методы лечения, направленные на XIAP, включали антисмысловые стратегии и короткие интерферирующие молекулы РНК (миРНК).

Фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), также известный как кахектин и TNFSF2, является прототипическим лигандом суперсемейства TNF. Это плейотропная молекула, которая играет центральную роль в воспалении, апоптозе и развитии иммунной системы. При нормальном развитии яичников экспрессия некоторых членов семейства TNF, таких как FasL / Fas, сильно зависит от уровней гонадотропинов. Повышение уровня гонадотропина приводит к снижению экспрессии Fas / FasL, что способствует выживанию фолликулов. Однако снижение уровня гонадотропина приводит к повышенной экспрессии Fas / FasL, что приводит к атрезии фолликулов.
TNF-α запускает апоптоз, активируя каспазы; с другой стороны, TNF-α способен способствовать выживанию клеток гранулезы за счет усиления экспрессии XIAP через систему NFκB.

TRAIL - еще один член семейства TNF, который, как было выше показано, индуцирует апоптоз в опухолевых клетках, но не в нормальных клетках, из-за присутствия рецепторов-ловушек TRAIL, которые конкурентно ингибируют путем связывание лигандов TRAIL с родственными рецепторами.

Интерфероны (IFN): IFN-γ является мощным иммуномодулирующим, противовирусным и антипролиферативным цитокином, обладающим противораковой активностью. Они включают IFN-α, IFN-γ, IFN-β и IFN-δ; IFN-γ непосредственно подавляет рост опухолевых клеток человека. Интерфероны сенсибилизируют клетки к индуцирующим апоптоз генам и белкам в путях апоптоза.
IFN-γ мог бы быть полезным биологическим лечением эпителиального рака яичников человека, если бы устойчивые уровни этого цитокина могли быть достигнуты в брюшине за счет улучшенных стратегий доставки белков или генов.

Интегрины: это рецепторы трансмембранных белков, содержащие α- и β-гетеродимерные цепи и короткий хвост в цитоплазматической области. Они обладают адгезионными свойствами, которые соединяют мембрану с цитоскелетом и способны влиять на выживание и гибель клеток. Они участвуют в пролиферации клеток через пути передачи сигналов, активируя протеинкиназы.

Интегрины экспрессируются на поверхности примордиальных фолликулярных клеток, способствуя их адгезии с внеклеточным матриксом. Интегрины слабо экспрессируются в атретических третичных фолликулах и отсутствуют в атретических первичных и вторичных фолликулах. Клетки гранулезы, у которых отсутствует экспрессия, являются единственными, которые подвергаются апоптозу.

Для лечения рака яичников были исследованы различные целевые терапевтические стратегии, которые часто используются в сочетании с химиотерапевтическими агентами для достижения максимальных результатов. Отметим, что более чем в 70% случаев химиотерапевтического лечения рака яичников наблюдается резистентность к препаратам на основе платины и паклитакселу и последующий рецидив.

Направленные противораковые препараты можно разделить на две широкие категории: ингибиторы киназ и моноклональные антитела. Тирозинкиназы - это молекулы, которые играют решающую роль в передаче сигналов, достигая кульминации своего действия путем регулирования транскрипции генов в ядре. Они функционируют, передавая γ-фосфатные группы от АТФ к гидроксильной группе белковых молекул, ответственных за передачу сигнала. Наиболее важные клеточные процессы, такие как клеточный цикл, дифференцировка, подвижность и апоптоз или выживаемость клеток, находятся под скрупулезной регуляцией тирозинкиназ.

Тирозинкиназы сверхэкспрессируются или мутируют в нескольких типах опухолей у людей, включая опухоли яичников, что делает их хорошими мишенями для лечения рака. Небольшие молекулы были разработаны для нацеливания на тирозинкиназы, в то время как моноклональные антитела нацелены на поверхностные белки или антигены, которые дифференциально экспрессируются, сверхэкспрессируются или мутируют в раковых клетках по сравнению с нормальными тканями.
Моноклональные антитела действуют, вызывая изменения в функции рассматриваемого антигена или рецептора, такие как вызов иммунного ответа или конъюгирование лекарственного средства с антителом, которое нацелено на конкретный антиген.

Так, плохой прогноз при раке яичников связан с повышенной экспрессией фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который выполняет такие функции, как ангиогенез, митогенез, повышение проницаемости сосудов и выживаемость эндотелиальных клеток. Низкомолекулярные ингибиторы тирозинкиназы при раке яичников нацелены на лиганд и рецептор VEGF , тем самым замедляя ангиогенез и улучшая прогноз заболевания.

Также около 70% случаев рака яичников демонстрируют повышенную экспрессию EGFR, сверхэкспрессия которого коррелирует с химиорезистентностью и плохим прогнозом. Ингибиторы тирозинкиназы, такие как эрлонитиб и гефитиниб, действуют против EGFR, правда при прогрессировании заболевания и рецидивах с низкой эффективностью.

Aurora A - серин-треониновая киназа, которая необходима для многих важных клеточных функций, таких как митоз, формирование веретена и разделение центромер. Сверхэкспрессия Aurora A, а также амплификация местоположения его гена часто отмечались в опухолях человека, в том числе при карциномах яичников. Было показано, что Aurora A ингибирует апоптоз, опосредованный паклитакселом и цисплатином, в раковых клетках яичников. Ингибирование киназы Aurora с помощью небольшой молекулы MK0457 в сочетании с химиотерапией (доцетаксел) показало значительное снижение пролиферации клеток и роста опухоли.

BRCA1 и BRCA2 играют важную роль в восстановлении двухцепочечных разрывов ДНК и поддержании стабильности генома. Мутации в этих генах составляют от 5 до 10% всех случаев рака яичников, причем более чем в 50% случаев серозной карциномы яичников высокой степени злокачественности наблюдается потеря функции генов BRCA по генетическим или эпигенетическим причинам.

Поли-АДФ-рибозная полимераза (PARP) представляет собой ядерный фермент, участвующий в репарации одноцепочечных разрывов ДНК. Он активируется при повреждении ДНК, и его ингибирование приводит к одноцепочечным разрывам ДНК, что в свою очередь может привести к двухцепочечным разрывам. Пациенты с BRCA1 и BRCA 2 проявляют высокую чувствительность к ингибиторам PARP, например к олапариб (создан небезызвестной AstraZeneca). Однако он одобрен только для пациенток с мутацией BRCA (это та самая мутация, из-за которой Анджелина Джоли приняла решение удалить себе молочные железы и яичники). Дело в том, что он работает лучше у BRCA-мутантных больных, и когда BRCA он не работает, клетка вынуждена пользоваться обходными путями, такими как PARP.

Препарат niraparib показал преимущество по безрецидивному выживанию не только у пациенток с мутацией BRCA, но и без неё. У пациенток с мутацией препарат увеличил медиану времени выживаемости без прогрессирования с 5,5 до 21 месяца по сравнению с плацебо, а у пациенток без мутации — с 3,9 до 9,3 месяцев.

От 50% до 80% случаев рака яичников демонстрируют активацию рецептора PDGF (фактора роста тромбоцитов) в результате мутаций, генетической амплификации или хромосомных перестроек. Значительная индукция апоптоза и уменьшение веса опухоли, когда мезилат иматиниба (STI571), нацеливаный на рецептор PDGF, использовался в комбинации с паклитакселом. Однако сам по себе STI571 не вызвал каких-либо значительных эффектов.