[albert52]

Продолжим.

Карциномы яичников неоднородны и в основном классифицируются по типу клеток на серозные, муцинозные, эндометриоидные, светлоклеточные и Бреннеровские (переходные) опухоли, соответствующие различным типам эпителия в органах женского репродуктивного тракта.

В современной модели опухоли яичников делятся на две группы, обозначенные как тип I и тип II. Серозная карцинома низкой степени злокачественности (MPSC) представляет собой прототипную опухоль типа I и развивается поэтапно от атипичной пролиферативной опухоли через неинвазивную стадию MPSC (обе эти опухоли квалифицируются как пограничные), прежде чем стать инвазивной.
Поскольку серозные пограничные опухоли (SBT) редко связаны с инвазивной серозной карциномой, они представляют собой отдельную сущность, не связанную с инвазивной карциномой. Тем не менее, SBT иногда прогрессируют до карциномы, и поэтому должна существовать некоторая взаимосвязь. Напротив, муцинозные пограничные опухоли (МВТ) часто связаны с инвазивной муцинозной карциномой.

Серозная карцинома высокой степени злокачественности представляет собой прототипную опухоль типа II и развивается из поверхностного эпителия яичников или кист включения без морфологически распознаваемых промежуточных стадий. KRAS и BRAF мутации в этих новообразованиях, в отличие от ТР53, обнаруживаются редко. Они очень агрессивны и быстро распространяются, учитывая их продвинутую стадию на момент обращения.

В опухолях I типа гистологические переходы от аденофибром и атипичных пролиферативных серозных опухолей (APST) к неинвазивным MPSC наблюдаются почти в 75% случаев. Кроме того, в значительной части случаев обнаруживаются области инфильтративного роста (инвазии стромы), непосредственно прилегающие к неинвазивному компоненту. Гистологически характеризуется небольшими плотными гнездами и микропапиллами, беспорядочно инфильтрирующими строму. Эти инвазивные MPSC являются синонимом серозной карциномы низкой степени злокачественности.

APST и неинвазивный MPSC можно рассматривать как аналог дисплазии и карциномы in situ шейки матки. То есть APST - это доброкачественная пролиферативная опухоль, которая может прогрессировать до неинвазивного MPSC, который является непосредственным предшественником инвазивной микропапиллярной серозной карциномы низкой степени злокачественности.

Серозная карцинома низкой степени злокачественности обычно протекает безболезненно и может длиться более 20 лет. Приблизительно от 50 до 60% пациентов в конечном итоге умирают из-за широко распространенного внутрибрюшного карциноматоза, но опухоль сохраняет свой гистологический тип и низкий индекс пролиферации на протяжении всего процесса. Такие опухоли с небольшими очагами, демонстрирующими микропапиллярную архитектуру, обозначают как «микрокарциному.

Цитологически инвазивный MPSC состоит из относительно однородной популяции клеток с небольшими округлыми ядрами, часто содержащими небольшое, но заметное ядрышко; многоядерность практически отсутствует. Такие карциномы составляют примерно 10% всех серозных карцином. По шкале от 1 до 3 эта степень ядерной атипии квалифицируется как степень 1.

Мутации KRAS и BRAF по-видимому, возникают на очень ранней стадии развития MPSC низкой степени злокачественности, о чем свидетельствует демонстрация того, что те же мутации KRAS и BRAF, обнаруженные в SBT, обнаруживаются в эпителии цистаденомы, соседнем с SBT. Мутации в TP53 очень редки.

Онкогенные мутации в BRAF, KRAS и ERBB2 приводят к конститутивной активации пути пере -дачи сигнала митоген-активированной протеинкиназы (MAPK), причем KRAS мутации в кодонах 12 и 13 встречаются в одной трети инвазивных низкосортных MPSC и еще в одной трети SBT. Точно так же мутации BRAF в кодоне 600 встречаются в 30% серозных карцином низкой степени злокачественности и в 28% случаев SBT. Мутации в KRAS, BRAF и ERBB2 исключают друг друга (как в колоректальном раке), а прогрессирование APST до MPSC имитирует последовательность аденома-карцинома.

Напротив, опухоли типа II с самого начала агрессивны и высокой степени злокачественности, и, поскольку предшествующие поражения не были идентифицированы, считается, что они возникают de novo. В эту группу входят серозная карцинома высокой степени злокачественности, смешанные злокачественные мезодермальные опухоли (MMMT) и недифференцированные карциномы.

Поскольку многие из этих опухолей имеют микропапиллярную архитектуру, можно предположить, что они возникли из подгруппы серозных карцином низкой степени злокачественности, в которых отсутствовали мутации KRAS, BRAF и ERBB2 . Последующее приобретение TP53 мутация могла привести к генетической нестабильности, которая, в свою очередь, способствовала повышению уровня ядерной атипии (степень 2), вплоть до сильно плеоморфных, часто многоядерных клеток (степень 3).

Значительное количество «карцином яичников» типа II развивается за пределами яичника, в частности, брюшины и маточной трубы, и вторично поражает яичник. Эндометриоидная карцинома и светлоклеточная карцинома связаны с эндометриозом яичников или таза в 15–50% случаев, ведущие исследователи предполагают, что эндометриоз является предшественником этих опухолей. В редких случаях серозная карцинома высокой степени ассоциируется с эндометриозом яичников.

Около 50% карцином яичников развиваются из уже существующих кистозных поражений, соответствуя I типу, остальные 50% развиваются в яичниках без видимых отклонений на УЗИ. Они состоят из больших масс клеток, которые часто имеют сосочковую архитектуру. Некроз - обычное явление. Опухолевые клетки имеют большие плеоморфные ядра, многие из которых многоядерные. Наблюдается высокий уровень митотической активности и часты аномальные митотические числа.

Серозные карциномы высокой степени злокачественности и аденокарциномы MMMT имеют сходные молекулярно-генетические профили. В будущем может оказаться более целесообразным включить все эти плохо дифференцированные / недифференцированные карциномы в единую категорию «анапластической карциномы».

Муцинозные опухоли (MBT) имеют некоторое сходство с серозными опухолями; 80% МВТ на поздних стадиях связаны с псевдомиксомой брюшины (PMP). Метастатические муцинозные карциномы из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, включая желчевыводящие пути, поджелудочную железу и шейку матки, могут метастазировать в яичник и имитировать первичную муцинозную опухоль яичников. Первичная MBT, в отличие от SBT, никогда не распространяются за пределы яичника.
Наиболее частым молекулярно-генетическим изменением МВТ и муцинозных карцином является точечная мутация KRAS. Возрастающая частота мутаций KRAS в кодонах 12 и 13 была описана в цистаденомах, MBT и муцинозных карциномах соответственно.

Светлоклеточная карцинома яичников ((OCCC) составляет от 10% до 15% всех случаев рака яичников. OCCC считается одним из наиболее агрессивных видов рака, поскольку он, как правило, невосприимчив к традиционным химиотерапевтическим препаратам, таким как таксол или цисплатин.
OCCC связан с повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов, поэтому ингибирование интерлейкина-6 (IL-6) снижает пролиферацию клеток OCCC. Фактор транскрипции ядерного фактора RelA κB (NF-κB) является основным фактором, управляющим индукцией цитокинов. А цитокины участвуют во взаимодействии рака и стромы, которое может управлять процессами, вовлеченными в прогрессирование рака, такими как ангиогенез (например, IL-8) и метастазы (например, CXCL1). Отсюда ингибирование NF-κB может принести пользу лечению OCCC, блокируя прогрессирование рака.

Компоненты комплекса SWI / SNF, включая ARID1A, часто мутируют при различных типах рака. Так, ARID1A часто мутирует при OCCC и часто сосуществует с активирующими мутациями PIK3CA, который действует через путь AKT-IKK2, высвобождая RelA (путь NF-κB) из ингибитора каппа B (IκB). Мутация PIK3CA освобождает RelA от IκB, так что RelA может проникать в ядро ​​для активации генов цитокинов. Также рекрутирование репрессорного комплекса Sin3A/гистон -деацетилазы (HDAC) на гены цитокинов нарушается из-за потери ARID1A, что приводит к их дерепрессии.

Ингибитор NF-κB частично снижает пролиферацию OCCC и улучшает эффективность карбоплатина (производное цисплатина). При этом ингибирование NF-κB может избирательно подавлять рост мутантных клеток ARID1A / PIK3CA, не затрагивая при этом нормальные клетки или OCCC без этих мутаций.