[albert52]

Продолжим.

Старение опосредуется двумя основными путями опухолевого супрессора клетки, а именно путями ARF / p53 и INK4a / RB, поэтому индуцированное онкогеном старение есть механизм, сдерживающий рост потенциально опасных клеток. ARF является критическим сенсором онкогенных сигналов, а критическим медиатором, который активирует p53 в ответ на онкогенную передачу сигналов, является каскад передачи сигналов повреждения ДНК, запускаемый аберрантным запуском фактроров репликации.

Клетки, которые стареют с устойчивой передачей сигналов DDR, содержат устойчивые ядерные фокусы, называемые сегментами ДНК с изменениями хроматина, усиливающими старение (DNA-SCARS). Эти очаги содержат активированные белки DDR, включая фосфо-ATM и фосфорилированные ATM / ATR субстраты, и отличимы от временных очагов повреждения. ДНК-SCARS включают дисфункциональные теломеры или очаги, вызванные дисфункцией теломер (TIF).

Предраковые поражения в легких содержали большое количество стареющих клеток, тогда как аденокарциномы легких почти полностью лишены клеток, положительных по маркерам индуцированного онкогеном старения. Точно так же предраковые невусы и аденомы толстой кишки человека содержали клетки, экспрессирующие маркеры старения, включая передачу сигналов SA-β-gal (Senescence-associated beta-galactosidase) и DDR; однако число стареющих клеток заметно уменьшились в злокачественных меланомах и аденокарциномах, которые развиваются из этих поражений.

У людей стареющие клетки были идентифицированы в доброкачественных поражениях кожи, несущих онкогенный мутант BRAF (BRAFE600); в нейрофибромах пациентов с мутантом NF1 - генетический дефект, который приводит к постоянно высоким уровням активности Ras; и при доброкачественных поражениях простаты. Генетические манипуляции, отменяющие реакцию старения, приводят к полномасштабной злокачественной опухоли. Так, после делеции Suv39H1, гена, кодирующего гистоновую H3-лизин-9-метил -трансферазу, которая, как полагают, участвует в образовании de novo ассоциированных со старением гетерохроматиновых фокусов (SAHF), которые заглушают критические пролиферативные гены, развивается злокачественная лимфома.

Умеренные уровни активности Ras запускают гиперплазию молочных желез, но не способны продуцировать опухоли. Более высокие уровни Ras (аналогичные тем, которые обнаруживаются в спонтанных опухолях) запускают старение и приводят к злокачественным опухолям, когда нарушаются пути, вызывающие старение. Эти результаты также распространяются на Raf, решающий нижестоящий эффектор для Ras-индуцированного старения.
В этом смысле химиотерапевтическое вмешательство, направленное на запуск старения, может оказаться эффективным. Так, для некоторых типов опухолей, таких как гепатокарциномы или саркомы мягких тканей, регресс опухоли может достигаться за счет старения.

Факторы, запускающие старение, также запускают апоптоз и покой, что затрудняет анализ вклада каждой из этих реакций на старение. Клеточное старение может влиять на старение посредством двух неисключительных и, возможно, сопутствующих механизмов :
1. Накопление стареющих клеток в тканях может достигать точки, которая ставит под угрозу функциональность ткани;
2. Старение может ограничивать регенеративный потенциал взрослых стволовых клеток (ограничение, которое также может быть вызвано покоем или апоптозом стволовых клеток).

Стареющие клетки, в отличие от нормальных клеток, обеспечивают лучшую среду и стромальную поддержку раковых клеток (см. выше). Согласно этому представлению, пожилые организмы более подвержены раку из-за комбинации двух факторов: накопления онкогенных мутаций и благоприятной среды для роста рака. Так, многие факторы SASP стимулируют фенотипы, связанные с агрессивными раковыми клетками. Например, стареющие фибробласты секретируют амфирегулин и связанный с ростом онкоген (GROα), которые в моделях клеточных культур стимулируют пролиферацию предраковых эпителиальных клеток. Старые клетки также секретируют высокие уровни интерлейкина 6 (IL-6) и IL-8, которые могут стимулировать предраковые и слабо злокачественные эпителиальные клетки к вторжению в базальную мембрану.

Временная организация стареющего фенотипа : одним из самых ранних событий после остановки роста, является экспрессия IL-1α. Этот цитокин, связанный с клеточной поверхностью, активирует ядерный фактор факторов транскрипции κB (NF-κB) и C / EBPβ, которые необходимы для экспрессии многих белков SASP. Эти действия предшествуют экспрессии белков, которые позволяют иммунной системе убирать стареющие клетки, которые экспрессируют связанные с поверхностью лиганды и молекулы адгезии, на которые нацелены естественные киллеры и другие иммунные клетки, хотя неизвестно, когда эти белки экспрессируются относительно SASP.

Поскольку число стареющих клеток увеличиваются с возрастом, то либо клиренс является неполным (и поэтому стареющие клетки постепенно накапливаются), либо пожилые люди генерируют стареющие клетки быстрее, чем их иммунная система может справиться, либо и то, и другое.
Наконец, стареющие клетки в конечном итоге экспрессируют две микроРНК, mir-146a и mir-146b, которые составляют петлю отрицательной обратной связи для подавления активности NF-κB.
Индукция этих miRNAs может препятствовать тому, чтобы SASP генерировал стойкое острое воспаление, которое, в отличие от хронического воспаления низкого уровня, предназначено для самоограничения. Однако, несмотря на их индукцию, воспалительный ответ может сохраняться, хотя и на низком хроническом уровне, и он может вызывать хронические патологии, связанные со старением.

Расскажем еще о сумоилировании.

SUMOylation - это посттрансляционная модификация, в которой белок из 97 остатков, SUMO (Small Ubiquitin-related Mоdifier) ​​ковалентно присоединяется к специфическим остаткам лизина в белке-мишени. Несмотря на свою ковалентность, это очень кратковременная модификация из-за действия высвобождающих SUMO изопептидаз, названных SENP — SUMO-специфические протеолитические ферменты. Поэтому конъюгация SUMO действует как быстро обратимый переключатель, который может способствовать или ингибировать взаимодействия с белком-субстратом. Статус SUMOylation для все большего числа белков-субстратов играет решающую роль в клеточных реакциях на метаболический и генотоксический стресс, то есть похоже, что повышенное SUMOylation представляет собой клеточную защитную реакцию.

SUMOylation лучше всего охарактеризовано для ядерных белков, участвующих в целостности генома, ядерной структуре и транскрипции, но помимо ядра выяснилось, что SUMOylation играет критическую роль в передаче сигналов, перемещении и модификации цитозольных и интегральных мембранных белков. Так показано, что сумоилирование необходимо для ядерного транспорта в нервной ткани фактора DJ-1, который подавляет транскрипционную активность р53, и мутации в котором зачастую связаны с развитием ранней аутосомно-рецессивной формы болезни Паркинсона.

Есть три подтвержденных паралога SUMO (SUMO-1–3) у позвоночных. SUMO-2 и SUMO-3 идентичны, за исключением трех остатков, но имеют только ~ 48% идентичности последовательности с SUMO-1. Существуют также значительные различия в динамике конъюгации SUMO-1 и SUMO-2/3 и ответах на клеточный стресс. В условиях покоя существует очень мало неконъюгированного SUMO-1, тогда как существует большой свободный пул SUMO-2/3. В целом SUMO-1, по-видимому, участвует в основном в нормальной клеточной физиологии и поддержании, тогда как SUMO-2/3 преимущественно участвует в ответах на клеточный стресс.

Протеолиз белка SUMO осуществляется на С-конце полипептидной цепи, освобождая два остатка аминокислоты глицина — GG. Данная стадия процесса сумоилирования называется «созревание» и осуществляется SUMO-специфическими протеолитическими ферментами — SENP-протеазы у млекопитающих. Далее наш маленький белок SUMO активируется Е1-активирующим ферментом (гетеродимер Aos1/Uba2) и переносится на фермент Е2 (Ubc9). После этапа активации SUMO конъюгируется с субстратом в реакции, которая катализируется ферментами Е3. Как и в случае убиквитинилирования, на молекулу белка-субстрата может переноситься как один остаток SUMO (моносумоилирование), так и несколько (полисумоилирование).
Модификация белков SUMO гораздо реже обнаруживается для большинства белков в клетках по сравнению с модификацией Ub. Основная причина этого различия заключается в том, что модификация SUMO нацелена не на деградацию, а на изменение функции.