[albert52]

Продолжим.

Изучение РПЖ подтверждает правильность моей теории: на фоне хронического воспаления мутации, прежде всего KRAS, но не только, снимают ограничения на поступление к клетку питательных веществ, и усиленный гликолиз в сочетании с хронической гипоксией ведут клетку по пути канцерогенеза. При этом происходит перепрограммирование не только метаболизма, но и всей клеточной стратегии несмотря на сопротивление генов надстройки на путь автономного развития, крайней формой которого является ЕМТ.

Опухолевые клетки, происходящие из EMT, избыточно продуцируют многие провоспалительные медиаторы, тем самым создавая регуляторную петлю, которая может способствовать поддержанию как фенотипа EMT, так и провоспалительного контекста. Связанные с опухолью EMTs редко включают полное переключение клонов, а скорее генерируют промежуточные состояния (гибридные фенотипы) с разной степенью агрессивности, которые распределяются по спектру эпителиально-мезенхимальной дифференцировки. Соответственно, существует множество молекулярных репертуаров EMT, участвующих в генерации этих гибридных фенотипов. Так, сигнатура EMT в аденокарциноме легких связана с повышенной экспрессией нескольких иммунных контрольных точек (PD-1 / PD- L1, CTLA-A, TIM-3 и другие), высокой плотности Foxp3-позитивных Treg-клеток, иммуносупрессивной продукции цитокинов (TGF-β, IL-10 и IL-6) и, наконец, сильной воспалительной реакции.

Опухолевые клетки способны подавлять направленный против них иммунный ответ двумя способами: во-первых, избегая иммунологического надзора путем уменьшения экспрессии молекул HLA или продукцией неканонических форм этих молекул, а также уменьшая экспрессию опухоль-ассоциированных антигенов на своей поверхности, и, во-вторых, непосредственно блокируя активацию Т-лимфоцитов, вызывая анергию опухоль-специфичных клонов. В последнем случае один из молекулярных механизмов инвазии основан на передаче ингибирующего сигнала от рецепторов CTLA-4 или PD-1 на цитотоксические Т-лимфоциты.
Опухоль не только уклоняется от иммунной системы, но и эффективно извлекает пользу из инфильтрирующих клеток, изменяя их функции, создавая микроокружение, благоприятное для развития опухоли (см. выше).

Циркулирующие раковые клетки

Раковые клетки, которые переходят из первичных опухолей в систему кровообращения, известны как циркулирующие опухолевые клетки (CTC). Известно, что метастазирование включает несколько последовательных этапов, называемых «метастатический каскад». Гипотеза «семя и почва», выдвинутая в 1889 году, описывает раковые клетки как «семена», которые должны искать подходящее микроокружение органов или «почву», которая будет поддерживать их устойчивый рост, если они хотят процветать.

Дистальный участок, приобретаемый для метастатического прогрессирования, может быть определен по специфическим генным паттернам или сигнатурам внутри первичной опухоли, которые относятся к определенным участкам органов. Количество СТС, которые могут быть обнаружены у пациента в любой момент времени, по-видимому, связано с количеством «успешных» метастатических событий.

CTC подвергаются воздействию ряда влияющих факторов во время циркуляции, включая абсолютные стресс жидкости (FSS), гипоксию, недостаток питательных веществ / метаболизм глюкозы. Только около 0,1% единичных CTC выживают в кровотоке более 24 часов, при этом период полураспада CTC составляет около 1 часа, что влияет на способность клеток метастазировать. Богатые тромбоцитами тромбы, которые, как считается, окружают CTC во время их первоначального попадания в систему кровообращения, обеспечивают им физическую защиту от сдвига жидкости (FSS).

Дело в том, что текущие кровь и лимфа создают силу трения, параллельную эндотелиальной поверхности, которая называется напряжением сдвига жидкости (FSS). Величина FSS прямо пропорциональна скорости и вязкости жидкости и обратно пропорциональна диаметру сосуда. При низких уровнях FSS тромбин-активированные тромбоциты способны вызывать 5-кратное увеличение адгезии эндотелия в клетках рака шейки матки.
FSS может также стимулировать внутрисосудистую выживаемость CTC за счет активации гликолиза, опосредованного гексокиназой 2 (HK-2). Вообще, добавление тромбоцитарной оболочки в этих условиях может обеспечить CTC метаболическим преимуществом в циркуляции, предпочтительно шунтируя метаболизм СТС в сторону гликолиза.

Маркеры раковых стволовых клеток (CSC) часто экспрессируются CTC в образцах крови пациентов. В настоящее время не существует руководящих принципов для определения фенотипа CTC-CSC, хотя общая классификация CSC с высокой экспрессией CD44 и низкой экспрессией CD24 (CD44 + / CD24 - / низкая ), часто используется при раке молочной железы и опухолях молочной железы с этой экспрессией. Отметим, что протоонкоген HER2 определяет особенно агрессивную субпопуляцию СТС, которая при экспрессии СТС больных раком груди может указывать на плохой прогноз.

Прокоагулянтная природа микротромбов, используемых СТС, способствует привлечению иммунных клеток, таких как нейтрофилы, которые активируют эндотелиальные клетки и способствуют экстравазации СТС из кровотока. Предполагается, что белки свертывания способствуют гиперкоагуляции среды, которую СТС используют на пути к гематогенным метастазам. Как я уже раньше упоминал, подвижные раковые клетки используют фибрин выпота в опухоль как рельсы, по которым они движутся к капиллярам.

Происходящие из тромбоцитов TGF-β и прямые взаимодействия тромбоцитов с опухолевыми клетками гармонично активируют пути TGF-β / SMAD и NF-κB в раковых клетках, что приводит к их переходу к инвазивному фенотипу MET с усилением метастазирования. Сами тромбоциты диктуют формирование ранних метастатических ниш, способствуя рекрутированию гранулоцитов независимо от сигналов опухоли за счет высвобождения хемокинов CXCL5 / 7.
Например тромбоцитарный аутотаксин (ATX), секретируемый фермент, важный для образования липидной сигнальной молекулы лизофосфатидовой кислоты (LPA), взаимодействует с опухолевым интегрином αVβ3, способствуя метастазированию клеток рака груди в кости. Поскольку ATX физиологически присутствует в крови, CTCs, покрытые тромбоцитами, могут использовать этот механизм в кровотоке для метастазирования в кость.

СТС ускользают от иммунного обнаружения из-за экспрессии иммунных рецепторов-ловушек, таких как CD47 и PD-L1 (см. выше). Все это а также циркулирующие нуклеиновые кислоты / внеклеточные везикулы могут влиять не только на фенотип СТС в кровотоке, но также на его молекулярный состав и клеточную судьбу в периферическом кровообращении.

У пациентов с метастатическим раком наблюдается глобальная гиперактивность тромбоцитов, что может способствовать риску тромбоза. Действительно, венозные тромбоэмболии (ВТЭ) являются частым осложнением у онкологических больных, при этом частота высока при злокачественных новообразованиях поджелудочной железы, головного мозга и гинекологических заболеваниях.

Сами СТС экспрессируют TF рецептор факторов свертывания крови VIIa и X, который действует как главный инициатор коагуляции. TF играет ключевую роль в содействии протеолизу, опосредованному тромбином, и образованию микротромбов, связанных с опухолевыми клетками. Связывание TF с фактором VIIa может способствовать адгезии СТС к эндотелиальным клеткам, а также стимулировать активацию нескольких клеточных сигнальных путей (MAPK, PI3K, AKT, mTOR), ремоделирование внеклеточного матрикса и пролиферацию клеток. Экспрессия и передача сигналов TF участвует в формировании метастатической ниши и может активироваться в раковых стволовых клетках.