[albert52]

В группу риска развития РЖ следует отнести лиц, с детского возраста имеющих высокие показатели обсемененности слизистой оболочки H. pylori или страдающих заболеваниями, ассоциированными с хеликобактериозом; пациентов, в течение значительного времени страдающих хроническим гастритом (как с пониженной, так и с нормальной или повышенной кислотностью), аденомами (аденоматозными полипами), язвенной болезнью желудка, пернициозной анемией, с резецированным желудком, болезнью Менетрие, а также в случае семейной предрасположенности к РЖ.

Так как в здоровой слизистой оболочке рак практически не возникает, в последние годы сформировалось представление о предраковой патологии желудка, в спектре которой Н. pylori-ассоциированный хронический гастрит занимает центральное место. Впрочем, хотя инфекция H. pylori была признана наиболее важным фактором риска развития GC и классифицирована Всемирной организацией здравоохранения в 1994 году как канцероген класса 1, этиология GC также включает факторы хозяина и окружающей среды. Об этом свидетельствует тот факт, что только у 1–3% пациентов, инфицированных H. pylori, развивается GC, и что прогрессирование до GC у некоторых субъектов происходит даже после уничтожения бактерии.

Имеются данные, что персистенция инфекции Н. pylori увеличивает риск развития рака желудка в 4-9 раз, особенно в случаях инфицирования в детском возрасте; в целом до 80% аденокарцином желудка связаны с Н. pilori-ассоциированным хроническим атрофическим пангастритом. Сообщается, что атрофический гастрит регрессирует в течение одного или двух лет после успешной эрадикации H. pylori. Впрочем, современные представления состоят в том, что Н. pylori скорее действует в качестве промотора, чем инициатора желудочного канцерогенеза.

При инфекции экспрессия эпителиальными клетками IL-8 запускает цитокиновый провоспалительный каскад. Мобилизованные моноциты и нейтрофилы экспрессируют, в свою очередь, IL-10, являющийся одним из мощнейших ингибиторов кислотообразования. Таким образом, IL-10 потенцирует воспалительные изменения в слизистой оболочке и вызывает достаточно выраженную гипохлоргидрию, облегчающую колонизацию Н. pylori в желудке.

Helicobacter pylori - грамотрицательная бактерия, поражающая почти 50% населения человека. В слизистой оболочке желудка большая часть Helicobacter pylori находится в слое слизи, но они также могут прикрепляться к эпителиальным клеткам, что приводит к поддержанию, распространению и серьезности инфекции. Инфекция H. pylori была связана с развитием ряда заболеваний, включая язвенную болезнь (10%), некардиальную GC (1-3%) и лимфому, ассоциированную со слизистой оболочкой желудка (MALT) (<0,1 %).

Более того, эта бактерия ассоциирована с тремя различными фенотипами у инфицированного хозяина:
(1) гастрит с преобладанием поражения дна и тела желудка, который может привести к атрофическому гастриту, гипохлоргидрии и развитию GC; при фундальном и мультифо -кальном гастритах у 1% пациентов ежегодно развивается рак желудка и практически не встречаются дуоденальные язвы.
(2) фенотип язвы двенадцатиперстной кишки, при котором гастрит с преобладанием антрального отдела желудка приводит к повышенной секреции кислоты желудочного сока. Впрочем отмирание париетальных клеток без последующей регенерации начинается в антральном отделе желудка. В нём обнаруживают первичные очаги атрофии. Со временем болезнь прогрессирует, функционирующие железы заменяются кишечным слоем эпителия. Атрофический антральный гастрит при длительном течении опасен перерождением изменённых участков в злокачественную опухоль.
(3) доброкачественный фенотип, при котором бактериальная инфекция вызывает легкий смешанный гастрит, который оказывает незначительное влияние на выработку кислоты желудочного сока.

Также степень воспалительной реакции на H. pyloriв в значительной степени определяется полиморфизмом генов хозяина, кодирующих цитокины и рецепторы цитокинов. Так у лиц с провоспалительным генотипом IL-1 риск РЖ был в 87 раз выше.

Отметим, что на фенотип Н. pylori-accoцииpoванного гастрита влияет секреция соляной кислоты. Если ее уровень низкий, Н. pylori может колонизировать любой отдел желудка, при сохранной (повышенной) кислотности единственным местом, где может выжить микроорганизм, является антральный отдел, для которого характерны более низкие значения рН. В этом случае ведущую роль в развитии конкретного фенотипа будет играть возраст, в котором произошло заражение, поскольку для детей более характерно состояние гипоацидности, а для взрослых - нормацидности.

Поверхностный гастрит с фундальной или мультифокальный локализацией приводит к потере желудочных желез с замещением их фиброзной тканью или (что более типично) метаплазированным эпителием. Именно этот вариант гастрита создаст фон для карциномы кишечного типа.

Динамическое наблюдение за больными, инфицированными Н. pylori, позволило выделить две формы хронического гастрита - хронический поверхностный и хронический атрофический, являющиеся, по сути, последовательными этапами развития хронического геликобактерного гастрита. С другой стороны, большинством специалистов, занимающихся вопросами геликобактерноза, выделяются два фенотипа геликобактерного гастрита - классический антральный и фундальный (мультифокальный). Именно топографические особенности гастрита, а не выраженность воспаления определяют клинические последствия инфицирования Н. pylori.

Взаимодействия хозяина и H. pylori в основном опосредуются факторами вирулентности, прежде всего CagA (цитотоксин-ассоциированный бактериальный белок А), обнаруживаеый только в высоковирулентных штаммах, с частотой от 90 до 95% в странах Восточной Азии и около 40% в странах Запада. CagA, попадая внутрь клетки хозяина, вызывает гипермобильность и морфологические изменения в эпителиальной клетке типа так наз. «фенотипа колибри», напоминающий фенотип клеток, обработанных некоторыми факторами роста.
Именно Cag-A-позитивные штаммы Н. pylori инициируют более высокий уровень пролиферации эпителиоцитов за счет длительной активации пути Ras / ERK MAPK. При этом уровень апоптоза не успевает за пролиферацией, возникает дисбаланс между гибелью клеток и их размножением, что увеличивает возможность "выживания" мутаций, имеющих канцерогенный потенциал.

Увеличение частоты мутаций из-за гиперпролиферации вместе с состоянием хронического воспаления согласуется с определением туморогенеза как «никогда не заживающей раны». В самом деле, хорошо известно, что инфекция H. pylori индуцирует продукцию сильных провоспалительных цитокинов различными типами клеток. Отчасти это объясняется более активной экспрессией IL-8 Cag-А-позитивными штаммами Н. pylori, а следовательно, и более выраженным воспалением. Этот цитокин увеличивает ангиогенез, ЭМП, ремоделирование внеклеточного матрикса и активацию макрофагов. Отметим, что высокая концентрация соли в пище повышает экспрессию cagA для некоторых штаммов H. pylori с уникальным ДНК-мотивом.

Н. pylori приобретается в начале жизни, большинство людей заражается в возрасте до 10 лет при контакте с близкими, которые являются общим источником инфекции. Было высказано предположение, что раннее заражение может быть связано с широким спектром патологий, связанных с инфекцией H. pylori, и с очень устойчивыми уровнями заболеваемости GC в генетически восприимчивых популяциях, которые мигрировали в развитые страны. При отсутствии антибактериальной терапии H. pylori инфекция обычно сохраняется на всю жизнь.
Способность H. pylori выживать и колонизировать желудок связана с рядом механизмов. Самое главное: H. pylori в отличие от других бактерий вырабатывает большое количество фермента уреазы, гидролизующего мочевину до аммиака, который впоследствии взаимодействует с ионами водорода в желудке с образованием аммония. Можно еще отметить "недоступность" бактерии для антител в слое желудочной слизи, невозможность выделения IgG в просвет желудка при относительном дефиците секреторных IgA, а также "антигенную мимикрию" Н. pylori.

Дополнительные факторы вирулентности H. pylori включают babA2, который кодирует бактериальную адгезию с эпителиальными клетками желудка, позволяя проникать бактерии внутрь железы, и вакуолизирующий цитотоксин А, который кодируется геном vacA . Штаммы H. pylori , несущие некоторую комбинацию генов babA2 , cagA и vacA , были связаны с самым высоким риском развития кишечной метаплазии.
Отметим также адгезин, связывающий сиаловую кислоту (SabA) и внешний воспалительный белок (OipA), которые, по-видимому, связываются с рецепторами на поверхности эпителиальных клеток желудка, что снижает скорость выведения бактерий в результате перистальтики.

Тот факт, что более одного штамма H. pylori могут колонизировать слизистую оболочку желудка, дает H. pylori возможность приобретать новые генетические последовательности и подвергаться событиям рекомбинации.