[albert52]

Вставка.

Опухолевый метаболизм под контролем генов инфраструктуры.

Опухолевые клетки процветают в окружающей среде, которая была бы враждебна их нормальным клеточным аналогам. Выживание зависит от выбора клеточных линий, которые содержат модификации двух регуляции генов, тех, которые сдвигают баланс между клеточным циклом и апоптозом, и тех, которые включают пластичность метаболического механизма.

В естественных условиях клетки метазоа окружены обилием питательных веществ. Однако, в отличие от прокариот или одноклеточных эукариот, клетки животных не являются автономными клетками для поглощения питательных веществ. Вместо этого клетки метазоа конкурируют за ограничение уровней факторов роста, которые направляют поглощение питательных веществ. Чтобы выжить в таких условиях, дифференцированные клетки применяют катаболический метаболизм, направленный на максимизацию эффективности продукции АТФ из ограниченных питательных веществ.

Напротив, когда факторы роста в изобилии, клетки увеличивают потр***ение питательных веществ и принимают анаболический метаболизм. Это наблюдается, например, в условиях хронического воспаления, когда воспалительные клетки разных типов выделяют многочисленные цитокины и другие стимулирующие метаболизм вещества. Здесь главную роль играет RAS (обычно KRAS). В сигнальном каскаде RAS связывание GTP или GDP с RAS служит переключателем «включено» или «выключено» для передачи сигналов RAS соответственно. В нормальной клетке RAS связан с GDP и неактивен, если внеклеточные стимулы не вызывают образование активной GTP-связанной молекулы. Впоследствии RAS инактивируется посредством гидролиза его GTP до GDP, главным образом за счет функции белков, активирующих GTPase (GAP).

При мутации его внутренняя активность GTPase теряется, и GAP неспособны связывать RAS, в результате чего RAS в первую очередь связывается с GTP и, следовательно, постоянно активируется. Так как KRAS действует как включатель всех тирозиновых рецепторов, то его постоянная активность в свою очередь постоянно активирует все идущие от этих рецепторов сигнальные пути, в частности RAF (путь киназы MAP), PI3K (путь AKT / MTOR), ERK, RLIP и RALGDS.

Активация пути PI3K / Akt, возможно, является наиболее распространенным феноменом при спонтанном раке человека. Активированный PI3K / Akt приводит к усиленному усвоению глюкозы и гликолизу (см. выше). Ключевым моментом в этой индукции является повышение экспрессии транспортера глюкозы на клеточной поверхности, активация гексокиназы для захвата глюкозы внутриклеточно посредством фосфорилирования и индуцированная Akt фосфофруктокиназа-2-зависимая аллостерическая активация фосфофруктокиназы-1 для фиксации глюкозы в гликолитическом метаболизме.
Тем не менее, путь PI3K / Akt также способствует потоку углерода глюкозы в пути биосинтеза, которые зависят от функционального метаболизма митохондрий. В целом несколько основных потоков, включая аэробный гликолиз, биосинтез липидов de novo и глютамин-зависимый анаплероз, образуют стереотипную платформу, поддерживающую пролиферацию различных типов клеток.

Управление активностью ферментов гликолиза в основном является аллостерическим (если не считать уровня АТФ - его высокий уровень в цитоплазме подавляет гликолиз). Здесь важную роль играет цитрат; при его избыточной продукции митохондриями лишнее переправляется в цитоплазму и с помощью АТФ-цитрат-лиазы (ACL) преобразуется обратно в ацетил-КоА (я уже писал об этом). Сам цитрат является основным отрицательным аллостерическим регулятором гликолиза.
Cверхэкспрессированные ферменты этих путей сами подвергаются селекции и, как следствие, в опухолевых клетках в основном представлены только определенные изоформы (влияние второго центра управления клеткой).
HK (гексокиназа) является примером. Быстрорастущие клетки экспрессируют в основном изоформу HK-II. Предположительно, эта изоформа была выбрана в связи с тем, что HK-II связывается непосредственно с митохондриями и, таким образом, способна захватывать вновь синтезированный АТФ, происходящий из системы АТФ-синтазы, в качестве субстрата.

Пируваткиназа: увеличивая или понижая свою активность, вырабатывает больше или меньше пирувата соответственно. Большинство опухолевых клеток содержат изоформу пируваткиназы PyK M2, которая встречается в виде тетрамера (высокоактивный) или димера (менее активный). Когда клеткам требуется энергия, преобладает тетрамерный PyK M2. Напротив, димерный PyK M2 становится активным, когда клетки вступают в пролиферативную стадию. Контроль экспрессии гена PyK M2 происходит на альтернативном уровне сплайсинга.

Важным игроком в усилении анаболизма является с-Mуc, который как Фигаро вмешивается везде, где только можно. Он активируется когда клетке пребуется усиление биосинтетических процессов, например при воспалении или стрессе разной природы. Также длительная активация сигнальных путей с сопутствующим фосфорилированием всего, что движется, может привести к тому, что I каппа-B-киназа (IKK) фосфорилирует супрессор NF-κB IκBα по двум N-концевым серинам, вызывая его убиквитинирование и протеасомную деградацию; это приводит к ядерной транслокации комплексов NF-κB, преимущественно димеров p50 / RelA и p50 / c-Rel.

Факторы NF-κB связаны с несколькими аспектами онкогенеза, включая стимулирование пролиферации раковых клеток, предотвращение апоптоза и повышение ангиогенного и метастатического потенциала опухоли. Мутации в NF-κB пути с его постоянным активированием способствуют канцерогенезу.

Активизация этих и других факторов транскрипции приводит к тому, что в клетке накапливаются мРНК, требующие своей трансляции в рибосомах. А это уже епархия mTOR1. Здесь с-Mуc действует в связке с mTOR1, которому он поставляет необходимый для синтеза белков биоматериал; сам по себе mTOR1, контролирующий работу рибосом, имеет в этом аспекте короткое дыхание, так как нормально работающей дифференцированной клетке интенсивный биосинтез не нужен. Отмечу, что S6K1 и 4E-BP1 - главные регуляторы трансляции мРНК - являются единственными широко описанными субстратами mTORC1. Комплекс eIF3 способствует mTORC1-зависимому фосфорилированию S6K1, и 4E-BP1, функционируя в качестве каркаса, опосредует взаимодействие фермент-субстрат.

Фосфорилирование S6K1 по Thr389 с помощью mTORC1 необходимо для его активации и фосфорилирования S6 (рибосомный белок 40S S6), усиливая трансляцию мРНК с помощью 5'-концевого олигополипиримидина (5'-TOP). Мишени S6K1 вообще включают рибосомные белки, факторы элонгации и фактор роста инсулина 2.
В покоящихся клетках или при низких уровнях факторов роста нефосфорилированный 4E-BP1 ингибирует инициацию трансляции белка путем связывания и инактивации eIF4E (эукариотический фактор инициации трансляции 4E). mTORC1 фосфорилирует 4EBP1 в нескольких сайтах, способствуя диссоциации eIF4E от 4EBP1 и запуская eIF4E-зависимую инициацию трансляции.