[albert52]

Первым гистологическим изменением в канцерогенезе является активное хроническое воспаление либо с неатрофическим хроническим гастритом, характеризующимся наличием желез, либо с многоочаговым атрофическим гастритом. Последующие гистологические изменения прогрессируют через полную метаплазию, неполную метаплазию и дисплазию низкой и высокой степени с последующей карциномой; процесс замещения одного вида ткани на другой длится 5–6 лет. При этом атрофический гастрит, кишечная метаплазия, легкая-умеренная дисплазия и тяжелая дисплазия были связаны с ежегодной заболеваемостью раком желудка среди населения 0,1%, 0,25%, 0,6% и 6,0% случаев соответственно.

GIM (кишечная метаплазия) классифицируется анатомически как ограниченный, если он ограничен 1 областью желудка, или как обширный, если вовлечены 2 области желудка. Гистологически GIM считается либо полным, либо неполным. Полная (тип I) кишечная метаплазия определяется слизистой оболочкой тонкокишечного типа со зрелыми абсорбирующими клетками, бокаловидными клетками и щеточной каймой. Неполная (тип II) кишечная метаплазия секретирует сиаломуцины и похожа на эпителий толстой кишки с столбчатыми «промежуточными» клетками на разных стадиях дифференцировки, нерегулярными каплями муцина и отсутствием щеточной каймы. Самый высокий риск рака желудка связан с неполным и/или обширным GIM.

SPEM представляет собой фенотип метапластических слизистых клеток с гистологическими характеристиками клеток глубоких антральных желез, который ранее был описан как псевдопилорическая слизистая метаплазия и антрализация тела. Считается, что это реакция на воспаление с точки зрения заживления ран, причем SPEM может быть предшественником GIM, при этом биомаркер HE4 оказался специфическим маркером процесса SPEM. SPEM присутствовал рядом с раком во всех ранних случаях рака, когда опухоль располагалась в теле или на границе тела и антрального отдела, и присутствовала в слизистой оболочке тела, удаленной от рака, в 76% случаев, то есть может быть маркером поля канцеризации (см. выше).

В целом, наиболее вероятно, что рак желудка возникает в результате хронического воспалительного состояния с изменениями, накапливающимися в гиперпролиферативном состоянии, уязвимом для вредных мутаций в популяциях стволовых клеток или клеток-предшественников, и что GIM и SPEM могут быть косвенными маркерами этой злокачественной трансформации.

Важную роль в канцерогенезе GC принадлежит нарушениям процессов апоптоза и, соответственно, нарушениям в сигнальных путях, его регулирующих, прежде всего пути AKT, который наиболее часто подвержен гиперактивации. Также белок Reg IV, ген которого является членом семейства генов REG, активирует сигнальный путь рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и увеличивает экспрессию Bcl-2, Bcl-xl и сурвивина, которые ингибируют апоптоз. В неопухолевом желудке фовеолярные эпителиальные клетки не экспрессируют Reg IV, тогда как бокаловидные клетки при кишечной метаплазии его экспрессируют, что позволяет предположить, что Reg IV является маркером кишечного фенотипа.

Для атрофического гастрита без хеликобактерного инфицирования характерен средний уровень ИА (индекса апоптоза) и низкий уровень экспрессии mTOR, при метаплазии слизистой отмечалось как повышение ИА, так и уровня экспрессии mTOR, а при раке желудка ИА значительно снижался, а экспрессия mTOR оставалась на высоком уровне. Учитывая высокмй уровень биосинтетических процессов в раковых клетках это не удивительно.

В целом регуляция пролиферации и апоптоза в эпителиоцитах при неполной кишечной метаплазии сильно нарушена, в некоторых из них выявляется мутация гена р53, что позволяет данным клеткам подвергнуться дальнейшему перерождению под влиянием различных мутагенов, вплоть до злокачественного, поскольку они защищены от апоптоза. Все эти явления не отмечаются при полной метаплазии, что позволяет утверждать - полная кишечная метаплазия не может быть предраком биологически.

С позиций современного понимания процесса метаплазии как адаптивной перестройки на иной клеточный фенотип - более приспособленный к изменившимся условиям окружения, полную метаплазию можно рассматривать в качестве такой перестройки, а неполную - как нарушение процессов дифференцировки. Так, при неполной метаплазии выявляются полиморфизм ядер, увеличение ядерно-цитоплазматических соотношений; поверхностные отделы желез практически не отличаются от глубоких, что говорит о нарушении созревания и аберрантной дифференциации. Все эти картины показывают сходство неполной кишечной метаплазии с дисплазией.

Для выявления подтипов кишечной метаплазии имеет значение присутствие цилиндрических клеток с различными вариантами образования муцинов: полная метаплазия имеет коэкспрессию «желудочных» муцинов (MUC1, MUC5AC и MUC6) с «кишечным» муцином (MUC2). При этом вначале превалируют желудочные муцины, затем по понятным причинам кишечные; при неполной кишечной метаплазии эти муцины почти не обнаруживаются.

Выявление неполной кишечной метаплазии показало высокую специфичность этого признака (98%) для рака желудка, однако чувствительность оказалась достаточно низкой - всего 38%, что свидетельствует об ограниченном значении неполной кишечной метаплазии как показателя прогноза развития рака кишечного типа. Высказывается мнение, что маркером повышенного риска возникновения последнего является не столько тип кишечной метаплазии, сколько площадь замещения желудочного эпителия.

В гистологической классификации опухолей желудка ВОЗ (2000) выделены 2 степени выраженности интраэпителиальной неоплазии: слабая (low-grade) и тяжелая (high-grade). Слабо выраженную интраэпителиальную неинвазивную неоплазию очень трудно отличить от регенерирующего эпителия. Появление высокой степени интраэпителиальной неоплазии - маркер повышенного риска развития и этап морфогенеза РЖ. Последнее поражение рассматривается как внутрислизистая неинвазивная карцинома, которая может выглядеть как плоское (дисплазия) или возвышающееся (аденома) поражение.

Следует отметить, что у пациентов с кишечной метаплазией в зоне пищеводно-желудочного перехода и в пищеводе (пищевод Барретта) риск развития рака существенно выше, чем у пациентов с кишечной метаплазией в «некардиальном» отделе желудка.