[albert52]

Продолжим гепатоцеллюлярной карциномой (ГК)

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГК) самая частая опухоль печени и одна из наиболее распространенных форм рака в мире. Она является пятой по распространенности и третьей по уровню смертности опухолью в мире. Основными факторами риска для развития ГК являются хронические инфекции вирусами гепатита В (HBV) или С (HСV) и длительное воздействие химических гепатоканцерогенов. За последние годы частота встречаемости ГК в странах с традиционно низким уровнем заболеваемости ГК стала возрастать, прежде всего в результате распространения HCV. В зонах высокого риска ГК обычно возникают у населения среднего возраста (20-34 лет), в то время как в странах с низким уровнем заболеваемости ГК страдают в основном пациенты старшего возраста (55- 59 лет).

Анализ генетических нарушений и изменений в экспрессии генов позволил выявить ряд факторов, вовлеченных в процесс гепатоканцерогенеза. Он включает гены, кодирующие факторы роста (трансформирующие ростовые факторы (TGF) α и β, фактор роста гепатоцитов (HGF) и их рецепторы), опухолевые супрессоры (Rb, p53), компоненты Wnt-сигнального пути, молекулы межклеточных контактов и адгезионные белки.

ГК чаще всего возникают на фоне хронических заболеваний печени, прежде всего при циррозе. В таких случаях возникновению ГК обычно предшествует образование гепатоцеллюлярных аденом, которые могут давать начало злокачественным ГК. Нередко в наиболее поврежденных участках печени наблюдается несколько очагов опухолевого роста.
От 50 до 80% ГК могут метастазировать в другие органы, прежде всего в легкие, семенники, костный мозг, желудочнокишечный тракт, мочевой пузырь и поджелудочную железу.

В печени можно четко наблюдать три основных стадии канцерогенеза: инициацию, промоцию и прогрессию. Инициация происходит при воздействии канцерогена или спонтанных изменениях в клетке, в дальнейшем приводящих к образованию опухоли. Инициация необратима, на этой стадии происходит ремоделирование хроматина и изменение активности ДНК, появляются мутации отдельных генов. Наличие в клетке других мутаций, например, нарушение системы репарации, усиливает эффективность инициации. Инициированные клетки можно обнаружить в нормальной ткани по ускорению роста, они, как правило, не экспрессируют специфических маркеров. Группы таких клеток получили название пренеопластических фокусов или узелков.

Промежуток времени, необходимый для клинического проявления опухоли, получил название промоции. В этот период в клетке происходят существенные изменения метаболизма и активности генов, способствующие трансформации. Эта стадия обратима. Клетки, находящиеся на этой стадии канцерогенеза, можно отличить по изменению спектра экспрессии генов, появлению белков, нехарактерных для данной ткани или стадии дифференцировки, а также по изменению спектра ферментативной активности. Для гепатоцитов на стадии промоции характерны снижение активности ферментов синтеза гликогена, накопление рибосом и появление эмбриональных форм ферментов метаболизма, например, рост активности эмбриональной изоформы γ-глютамилтранспептидазы.

Стадия промоции сопровождается морфологическими изменениями: значительное усиление роста приводит к обособлению гиперпластических узелков. Клетки в таких фокусах характеризуются деконденсацией хроматина вследствие глобального гипометилирования гистонов и ДНК, разрушением межклеточных контактов и отделением клеток друг от друга. Стадия промоции завершается либо полным исчезновением гиперплазии, либо образованием опухоли, дальнейшее развитие которой происходит за счет прогрессии.

Прогрессией называется процесс постепенного приобретения опухолью все более автономного и агрессивного характера роста. Эта стадия необратима, так как для нее характерна растущая нестабильность генома, приводящая к анеуплодиям и другим хромосомным аберрациям.
Так, большинство гепатоцитов нормальной взрослой печени находятся в покоящемся состоянии. Постоянная индукция вхождения в клеточный цикл при воспалении ведет к подавлению механизмов репарации ДНК, что может стать причиной мутаций и хромосомных перестроек. Дополнительным механизмом развития злокачественного фенотипа в таких клетках является подавление про-апоптотических механизмов.
В то же время, обширный фиброз печени приводит к нарушению ее нормальной дольчатой структуры, и, как следствие, к изменению межклеточных взаимодействий, взаимодействий клеток с внеклеточным матриксом (ВКМ) и к снижению контроля клеточного роста. В этих условиях клетки, которым благодаря генетическим нарушениям удалось избежать апоптоза и/или иммунного ответа, претерпевают трансформацию и могут дать начало ГК.

ГК обычно возникает вследствие хронического гепатита. Так, у пациентов с хронической инфекцией HBV риск возникновения ГК повышен 70 раз. При этом в геноме HBV не содержится онкогенов, действие этого вируса определяется транс-активацией или транс-репрессией клеточных генов белками вируса. Что касается вируса гепатита С, то ГК развиваются примерно у 20 % носителей HCV и 5 % носителей HBV; таким образом, бессимптомная инфекция HCV представляется существенно более опасным фактором риска для возникновения ГК.

В той или иной степени трансформирующие свойства описаны для корового белка HCV и неструктурных белков NS5А, NS4В и NS3. Участие этих белков в гепатоканцерогенезе осуществляется, скорее всего, за счет связывания с клеточными белками и/или трансактивационных свойств. При этом коровый белок - центральный компонент вириона, необходимый для формирования нуклеокапсида. Он может вызывать антиапоптотический эффект через активацию NF-κB.
Также гепатоциты, экспрессирующие коровый белок, обладают повышенной устойчивостью к Fas-индуцированому апоптозу. Есть данные, что этот белок способен супрессировать активность промотора р53, а также активировать MAPK/ERK путь передачи сигнала. Отметим, что мутации гена р53 обнаружены примерно в трети случаев ГК.

Необходимо отметить, что хроническая инфекция не обязательно ведет к развитию опухолей печени, более того, среднее время возникновения опухолей у носителей вируса составляет 10-30 лет. Дальнейшее развитие ГК в таком случае определяется действием ко-факторов, способных вызвать дальнейшее развитие опухолевого фенотипа.