Сообщение от Матильда 30
Из нового. Журнал Scan / Research · Январь 30, 2020
Ленватиниб плюс пембролизумаб у больных с прогрессирующим РКК, раком эндометрия и другими прогрессирующими солидными опухолями
Журнал клинической онкологии. В этом клиническом испытании фазы Ib/II 137 пациентов с выбранными типами прогрессирующей злокачественности и отсутствием доступных стандартных терапевтических вариантов лечились комбинацией ленватиниба плюс пембролизумаб. Частота объективного ответа в течение 24 недель (основная цель) была самой высокой при почечно-клеточном раке (63%), раке эндометрия (52%) и меланоме (48%). Наиболее распространенными нежелательными явлениями, связанными с лечением, были усталость, диарея, гипертония и гипотиреоз.
Комбинация ленватиниб плюс пембролизумаб обладала многообещающей эффективностью среди пациентов с выделенными солидными опухолями, с управляемым профилем безопасности.
- Paul J. Hampel, MD Механизм, посредством которого рецепторные тирозинкиназы усиливают ответ на блокирующие антитела контрольной точки терапии, является предметом продолжающихся исследований. Многозадачные ингибиторы киназы, которые ингибируют цели, связанные с ангиогенным побегом или иммунным подавлением, могут повысить эффективность за пределами того, что наблюдается при нынешних стандартах ухода. Ленватиниб-это агент, который блокирует рецепторы фактора роста фибробластов в дополнение к рецепторам сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR), которые могут превосходить агенты, блокирующие только VEGFR.
В данной статье описывается фаза Ib-II исследования, которая оценивает переносимость и эффективность ленватиниба плюс пембролизумаб в отношении ряда солидных опухолей. Переносимость соответствовала ранее описанным комбинированным режимам. При объективных показателях ответа в диапазоне от 25% для уротелиальной карциномы и 63% для почечно-клеточного рака, комбинация пембролизумаба плюс ленватиниб может найти свою роль в лечении более чем одного типа опухоли. Ключевые неотвеченные вопросы включают ли эта комбинация может фактически вылечить значительный процент пациентов, И как прочные ответы в испытаниях прослеживания. Эти итоговые показатели будут определять, отличается ли данный режим от существующих в настоящее время вариантов лечения. ЦЕЛЬ
Модуляция сосудистого эндотелиального фактора роста-опосредованная иммунная супрессия через ингибирование ангиогенеза может увеличить активность ингибиторов иммунного контроля. Мы сообщаем о результатах определения дозы и начальном расширении II фазы исследования фазы Ib/II ленватиниба плюс пембролизумаба у пациентов с отдельными распространенными солидными опухолями.
МЕТОДЫ
Соответствующие критериям пациенты имели метастатический почечно-клеточный рак (РКК), рак эндометрия, плоскоклеточный рак головы и шеи (СККН), меланому, немелкоклеточный рак легких (НМРЛ) или уротелиальный рак. Основной целью этапа Ib было определение максимально переносимой дозы (МТД) для ленватиниба плюс пембролизумаб (200 мг внутривенно каждые 3 недели). В рамках запланированного расширения когорты на этапе II основной целью был показатель объективного ответа на 24-й неделе (ORRweek 24) при рекомендуемой дозе на этапе II.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В целом, 137 пациентов были зачислены в течение фазы Ib (n = 13) и начальной фазы II расширения (n = 124). Две дозоограничивающие токсичности (ДЛТ; 3-я степень артралгии и 3-я степень усталости) были зарегистрированы в начальной дозе (ленватиниб 24 мг/сут плюс пембролизумаб). ДЛТ не наблюдалось в последующей когорте "доза-деэскалация", установившей МТД и рекомендованную дозу II фазы при ленватинибе 20 мг/сут плюс пембролизумаб. ORRweek24 был следующим: РКК, 63% (19/30; 95% Ди, 43,9% до 80,1%); рак эндометрия, 52% (12/23; 95% Ди, 30,6% до 73,2%); меланома, 48% (10/21; 95% Ди, 25,7% до 70,2%); СКЧН-36% (8/22; 95% Ди от 17,2 до 59,3%); НМРЛ-33% (7/21; 95% Ди от 14,6 до 57,0%); и уротелиальный рак-25% (5/20; 95% Ди от 8,7 до 49,1%). Наиболее частыми нежелательными явлениями, связанными с лечением, были усталость (58%), диарея (52%), гипертония (47%) и гипотиреоз (42%).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Ленватиниб плюс пембролизумаб продемонстрировали управляемый профиль безопасности и перспективную противоопухолевую активность у пациентов с выбранными типами солидных опухолей. Прочитала, там что-то внедрять собираются в ближайшее время CD70. Интервью: Доктор Шах: Добро пожаловать на PracticeUpdate. Я ваш хозяин, доктор Аман Шах. Я здесь с доктором Монти Пэлом, главным редактором нашего центра превосходства RCC. Добро Пожаловать, Монти.
Доктор Пал: Привет, Аман. Как твои дела?
Доктор Шах: Итак,вы проделали интересную работу над новым агентом, который нацелен на CD70 при почечно-клеточном раке. Какова роль CD70 в почечно-клеточном раке, и что делает этот агент?
Доктор пал: Итак, я хотел бы рассказать вам больше о биологии CD70. Честно говоря, у нас нет 100% понимания его роли с точки зрения патогенеза РКК, но одна вещь, которая действительно выделяется,-это то, что когда мы делаем тканевые экраны, экспрессия CD70 невероятно высока в почечно-клеточном раке, а также в таких заболеваниях, как неходжкинская лимфома.
Доктор Шах: понятно. Хорошо, и в вашем раннем тестировании или, возможно, даже в моделях на животных, агент, который, как я считаю, связывается с молекулой CD70?
Доктор Пал: Вот Именно. Итак, я был связан с соединением из Сиэтлской генетики под названием SGN-CD70A. теперь это конъюгат антитела к лекарственному препарату, очень похожий на энфортумаб или трастузумаб-DM1, так что это агенты, которые в настоящее время приближаются к клинической практике, если уже не используются. Теперь, SGN-CD70A использовало конъюгат ADC для того чтобы пристрелть ренальную карциному клетки. Сейчас мы опубликовали эти данные в журнале Cancer .
Одна вещь, которую я скажу, что с точки зрения дизайна исследования, мы действительно были очень снисходительны и впустили пациентов с несколькими линиями терапии. На самом деле, я помню, как лечил одного пациента с восемью предыдущими линиями лечения в этом испытании, и из-за этого результаты были несколько отрезвляющими. Вы знаете, мы действительно не достигли огромной скорости отклика. У нас был только один частичный ответ из всех пациентов, оцененных в этой относительно небольшой серии; но, несмотря на это, это не уменьшило мой энтузиазм по поводу CD70 как потенциальной мишени в почечных клетках.
Доктор Шах: правильно, и вы нашли это? Вы обнаружили, что это была довольно специфическая цель для клеток RCC с меньшими побочными эффектами, чем вы могли бы ожидать, учитывая токсичность препарата?
Доктор Пал: Я определенно думаю, что это цель, которую мы должны использовать в будущем. Это определенно что-то, что сработало. У нас был высокий стабильный уровень заболеваемости, и, на мой взгляд, в этой сильно рефрактерной популяции это означает, что препарат действительно имел некоторый клинический эффект. Теперь я скажу, что я собираюсь работать над клиническим испытанием, глядя на CD70-направленную CAR-T клетку, и это на самом деле CAR-T, который производится с помощью методов CRISPR, основанных на компании CRISPR. Итак, это исследование мы надеемся запустить в следующем году, и я был бы очень рад увидеть, как автомобиль CD70 работает при почечно-клеточном раке.
Вы знаете, с ADCs я всегда беспокоюсь не только о способности антитела закрепиться на своей цели, но и о том, вызывает ли полезная нагрузка чрезмерную токсичность или приводит к цитотоксичности. Я действительно думаю, что с CRISPR-based CAR-T это совершенно новый подход, и я не могу дождаться, чтобы получить эту информацию.
Доктор Шах: Да. Итак, я пытаюсь все это обдумать. Итак, я получаю часть CRISPR, чтобы получить правильный таргетинг генных модификаций, но что будет делать CAR-T-клетка в этой ситуации, если она нацелена на молекулу CD70?
Доктор Пал: Да. Итак, мы действительно просто хотим, чтобы наш CAR-T добрался до нужного места, верно? И одна из причин, почему CAR-Ts имели успех в таких заболеваниях, как лимфома, например, это то, что у вас есть огромная экспрессия на в-клетках CD19, верно? Итак, мы действительно используем ту же предпосылку в почечно-клеточном раке и пытаемся заставить эти CAR-Ts идти за целью CD70.
Может реально что-то более эффективное и лучшее. Быстрей бы.
|
06.02.2020, 08:33
Линейный вид
