Новая теория рака. 2-ая редакция

[albert52]

Вставка 3

Одним из наиболее важных метаболических признаков раковых клеток является повышенный синтез липидов de novo. Пути синтеза липидов могут включать путь синтеза жирных кислот, а также путь мевалоната, который приводит к синтезу холестерина и изопреноидов.

Различные типы опухолей демонстрируют усиленный биосинтез эндогенных жирных кислот независимо от уровня внеклеточных липидов. Некоторые нормальные ткани также имеют очень активный путь синтеза жирных кислот, такие как адипоциты, гепатоциты, гормоночувствительные клетки и легочная ткань плода; однако в целом синтез жирных кислот de novo подавляется. Усиленный синтез жирных кислот в раковых клетках способствует мембранному биогенезу в быстро пролиферирующих раковых клетках и делает мембранные липиды более насыщенным, тем самым влияя на фундаментальные клеточные процессы, включая передачу сигнала, экспрессию генов, цилиогенез и ответ на терапию. Мембраны раковых клеток также более устойчивы к ПОЛ (перекисному окислению липидов).

АТФ-цитрат-лиаза (ACLY) является цитозольным ферментом, который превращает цитрат, полученный из митохондрий, в ацетил-КоА, который является предшественником путей синтеза жирных кислот и мевалонатов (см. выше).

Ацетил-КоА является жизненно важным строительным блоком для эндогенного биосинтеза жирных кислот и холестерина и участвует в модификациях белков на основе изопреноидов. Кроме того, ацетил-КоА необходим для реакций ацетилирования, например, ацетилирования гистонов, которые модифицируют белки, играющие критическую роль в регуляции глобальной архитектуры хроматина и транскрипции генов.
Считается, что ACLY-зависимое ацетилирование способствует селективной регуляции генов, участвующих в метаболизме глюкозы. Сообщается, что экспрессия инсулин-чувствительного транспортера глюкозы Glut4, а также 3 ключевых регулятора гликолиза - гексокиназы-2, фосфофрукто - киназы-1 и лактатдегидрогеназы А, по-видимому, существенно подавляются при сайленсинге (отключении) ACLY.

Отчетливое повышение экспрессии и активности ACLY отмечено в опухолях легких, мочевого пузыря, молочной железы, печени, желудка и толстой кишки. Так, при аденокарциноме легкого человека экспрессия фосфорилированного ACLY коррелировала со стадией, степенью дифференцировки и плохим прогнозом. Продукция муцина, характерная для дифференцированного респираторного эпителия, была обнаружена только в опухолях, у которых ACLY подавлялась.

В раковых клетках фосфорилирование и активация ACLY напрямую регулируются Akt из пути фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) / Akt. Akt также усиливает уровни мРНК ACLY посредством активации SREBP-1, транскрипционного фактора для генов, участвующих в синтезе холестерина и жирных кислот.

Отметим, что остановка пролиферации, вызванная ингибированием ACLY, коррелирует с гликолитическим фенотипом опухоли. Раковые клетки, демонстрирующие высокий уровень метаболизма глюкозы, более сильно подвержены ингибированию ACLY. В этом отношении рак предстательной железы, клетки которого получают значительную долю энергии из жирных кислот, более устойчив к сайленсингу ACLY. Поэтому, кстати, в южных странах с преимущественным употр***ением растительной пищи, заболеваемость раком простаты значительно меньше, чем у северян со значительной долей мясной и молочной пищи. В этом отношении можно выделить яйца с большим содержанием холина.

[albert52]

Вставка 4.

Усиленное потр***ение глюкозы раковыми клетками (эффект Варбурга) породило надежду на то, что такая метаболическая особенность опухолей может быть использована для лечения больных раком. Интерес к эффекту Варбурга как ахиллесовой пяте, который будет использоваться при лечении рака, был дополнительно стимулирован демонстрацией того, что усиленный метаболизм глюкозы является частым следствием многих мутаций, ответственных за рак человека, и, следовательно, может быть центральным процессом, необходимым для рост опухоли.

Однако с точки зрения разработки стратегий лечения рака опухолевый метаболизм до сих пор является скорее священным Граалем, чем ахиллесовой пятой. Часть трудностей заключается в гибкости метаболических систем и разнообразии питательных веществ, к которым имеют доступ опухоли. Таким образом, полная картина метаболизма любой опухоли должна учитывать вклад нескольких питательных веществ одновременно.

Главным среди других питательных веществ, доступных опухолям, является глутамин, самая распространенная аминокислота в плазме и основной переносчик азота между органами. Важность глутамина в метаболизме опухолевых клеток обусловлена ​​характеристиками, которые он разделяет с глюкозой. Оба питательных вещества помогают удовлетворить две важные потребности в пролиферирующих опухолевых клетках: биоэнергетика (производство АТФ) и обеспечение промежуточных соединений для макромолекулярного синтеза.

Глютамин является универсальным питательным веществом, которое участвует в образовании энергии, окислительно-восстановительном гомеостазе, макромолекулярном синтезе и передаче сигналов в раковых клетках. В концентрациях 0,6–0,9 ммоль / л глутамин является наиболее распространенной аминокислотой в плазме. Хотя большинство тканей может синтезировать глютамин, в периоды быстрого роста или других стрессов спрос превышает предложение, и глютамин становится условно необходимым. Это требование к глютамину особенно верно в отношении раковых клеток.

У здоровых людей пул глютамина в плазме в основном является результатом высвобождения из скелетных мышц. Легкие человека также обладают способностью к заметному выделению глютамина, хотя такое выделение наиболее заметно во времена стресса. Стресс-индуцированное высвобождение из легких регулируется индукцией экспрессии глутаминсинтазы как следствие передачи сигналов глюкокортикоидами и другими механизмами. Хотя это приводит к небольшой артериовенозной разнице, общий выброс глютамина является значительным из-за большой легочной перфузии.

Жировая ткань является второстепенным, но потенциально важным источником глютамина. Печень обладает способностью синтезировать или катаболизировать глютамин, причем эти виды деятельности подвержены как региональной гетерогенности среди гепатоцитов, так и регуляторным эффектам системного ацидоза и гипераммонемии. Тем не менее, печень, по-видимому, не вносит основной вклад в пул глютамина в плазме у здоровых людей.

Потр***ение глютамина у здоровых людей происходит в основном в кишечнике и почках. Органы желудочно-кишечного тракта, дренированные портальной веной, особенно тонкая кишка, являются основными потребителями глютамина в плазме. Энтероциты окисляют более половины углерода глутамина до CO 2 , что составляет треть дыхания этих клеток у животных натощак. Почка также потр***яет много глютамина для поддержания кислотно-щелочного баланса.

Так, во время ацидоза почки существенно увеличивают поглощение глютамина, расщепляя его с помощью GLS с образованием аммиака, который выделяется вместе с органическими кислотами для поддержания физиологического pH. Глютамин также является основным метаболическим субстратом в лимфоцитах и ​​макрофагах, по крайней мере, во время митогенной стимуляции.

Рак, по-видимому, вызывает серьезные изменения в межорганном обороте глютамина. При этом не все раковые клетки нуждаются в экзогенной поставке глютамина. Так, клетки рака молочной железы демонстрируют системные различия в зависимости от глютамина, при этом клетки базального типа имеют тенденцию быть зависимыми от глютамина, а клетки люминального типа наоборот, более независимы. Устойчивость к депривации глютамина связана со способностью синтезировать глутамин de novo и / или вовлекать альтернативные пути анаплероза.

Катаболизм глутамина начинается с его превращения в глутамат в реакциях, которые либо отдают амидный азот в пути биосинтеза, либо выделяют его в виде аммиака. Последние реакции катализируются глутаминазами (GLS), из которых несколько изозимов кодируются генами GLS и GLS2.

Роль GLS2 в раке, по-видимому, зависит от контекста. Так, в некоторых тканях GLS2 является геном-мишенью p53 и, по-видимому, функционирует при подавлении опухоли. Так как онкоген c-Myc стимулирует экспрессию GLS, некоторые изозимы GLS можно позиционировать, по меньшей мере, как про-онкогенные.
с-Myc управляет поглощением глутамина и катаболизмом, активируя экспрессию генов, участвующих в метаболизме глутамина, включая GLS и SLC1A5 , который кодирует Na + -зависимый переносчик аминокислот ASCT2. Усиление Mус происходит в 20-25% нейробластом и коррелирует с плохим исходом.

Глутамат, продукт реакции GLS, является предшественником глютатиона, важного клеточного антиоксиданта. Он также является источником аминогрупп для заменимых аминокислот, таких как аланин, аспартат, серин и глицин, которые необходимы для макромолекулярного синтеза. В клетках, потр***яющих глутамин, глутамат также является основным источником α-кетоглутарата, промежуточного звена цикла TCA и трансаминирования аминокислот, а также субстрата для диоксигеназ, которые модифицируют белки и ДНК.

Превращение глутамата в α-кетоглутарат происходит либо посредством окислительного дезаминирования глутаматдегидрогеназой (GDH) в митохондрии, либо в процессе трансаминирования. Во время активного метаболизма глюкозы преобладает путь трансаминирования. Когда глюкозы мало, GDH становится основным путем доставки глютаминового углерода в цикл TCA и необходим для выживания клеток.
При дисфункции митахондрий вследствии мутаций или гипоксии полученный из глутамина α-кетоглутарат может восстанавливать цикл TCA (см. ваше). Глутамин также подавляет экспрессию тиоредоксин-взаимодействующего белка, негативного регулятора поглощения глюкозы.

Патологический рост раковых клеток зависит от поддержания пролиферативных сигнальных путей с повышенной автономией по сравнению с незлокачественными клетками. В некоторых раковых клетках избыток глютамина экспортируется в обмен на лейцин и другие незаменимые аминокислоты. Этот обмен облегчает активацию серин / треонинкиназы mTOR, основного положительного регулятора роста клеток. Кроме того, получаемый из глютамина азот является компонентом аминосахаров, известных как гексозамины, которые используются для гликозилирования рецепторов факторов роста и способствуют их локализации на клеточной поверхности. Нарушение синтеза гексозамина снижает способность инициировать сигнальные пути ниже факторов роста.

[ІК Юглон]

Сообщение от albert52

Вставка 4.

Усиленное потр***ение глюкозы раковыми клетками (эффект Варбурга) породило надежду на то, что такая метаболическая особенность опухолей может быть использована для лечения больных раком. Интерес к эффекту Варбурга как ахиллесовой пяте, который будет использоваться при лечении рака, был дополнительно стимулирован демонстрацией того, что усиленный метаболизм глюкозы является частым следствием многих мутаций, ответственных за рак человека, и, следовательно, может быть центральным процессом, необходимым для рост опухоли.

Однако с точки зрения разработки стратегий лечения рака опухолевый метаболизм до сих пор является скорее священным Граалем, чем ахиллесовой пятой. Часть трудностей заключается в гибкости метаболических систем и разнообразии питательных веществ, к которым имеют доступ опухоли. Таким образом, полная картина метаболизма любой опухоли должна учитывать вклад нескольких питательных веществ одновременно.

Главным среди других питательных веществ, доступных опухолям, является глутамин, самая распространенная аминокислота в плазме и основной переносчик азота между органами. Важность глутамина в метаболизме опухолевых клеток обусловлена ​​характеристиками, которые он разделяет с глюкозой. Оба питательных вещества помогают удовлетворить две важные потребности в пролиферирующих опухолевых клетках: биоэнергетика (производство АТФ) и обеспечение промежуточных соединений для макромолекулярного синтеза.

Глютамин является универсальным питательным веществом, которое участвует в образовании энергии, окислительно-восстановительном гомеостазе, макромолекулярном синтезе и передаче сигналов в раковых клетках. В концентрациях 0,6–0,9 ммоль / л глутамин является наиболее распространенной аминокислотой в плазме. Хотя большинство тканей может синтезировать глютамин, в периоды быстрого роста или других стрессов спрос превышает предложение, и глютамин становится условно необходимым. Это требование к глютамину особенно верно в отношении раковых клеток.

У здоровых людей пул глютамина в плазме в основном является результатом высвобождения из скелетных мышц. Легкие человека также обладают способностью к заметному выделению глютамина, хотя такое выделение наиболее заметно во времена стресса. Стресс-индуцированное высвобождение из легких регулируется индукцией экспрессии глутаминсинтазы как следствие передачи сигналов глюкокортикоидами и другими механизмами. Хотя это приводит к небольшой артериовенозной разнице, общий выброс глютамина является значительным из-за большой легочной перфузии.

Жировая ткань является второстепенным, но потенциально важным источником глютамина. Печень обладает способностью синтезировать или катаболизировать глютамин, причем эти виды деятельности подвержены как региональной гетерогенности среди гепатоцитов, так и регуляторным эффектам системного ацидоза и гипераммонемии. Тем не менее, печень, по-видимому, не вносит основной вклад в пул глютамина в плазме у здоровых людей.

Потр***ение глютамина у здоровых людей происходит в основном в кишечнике и почках. Органы желудочно-кишечного тракта, дренированные портальной веной, особенно тонкая кишка, являются основными потребителями глютамина в плазме. Энтероциты окисляют более половины углерода глутамина до CO 2 , что составляет треть дыхания этих клеток у животных натощак. Почка также потр***яет много глютамина для поддержания кислотно-щелочного баланса.

Так, во время ацидоза почки существенно увеличивают поглощение глютамина, расщепляя его с помощью GLS с образованием аммиака, который выделяется вместе с органическими кислотами для поддержания физиологического pH. Глютамин также является основным метаболическим субстратом в лимфоцитах и ​​макрофагах, по крайней мере, во время митогенной стимуляции.

Рак, по-видимому, вызывает серьезные изменения в межорганном обороте глютамина. При этом не все раковые клетки нуждаются в экзогенной поставке глютамина. Так, клетки рака молочной железы демонстрируют системные различия в зависимости от глютамина, при этом клетки базального типа имеют тенденцию быть зависимыми от глютамина, а клетки люминального типа наоборот, более независимы. Устойчивость к депривации глютамина связана со способностью синтезировать глутамин de novo и / или вовлекать альтернативные пути анаплероза.

Катаболизм глутамина начинается с его превращения в глутамат в реакциях, которые либо отдают амидный азот в пути биосинтеза, либо выделяют его в виде аммиака. Последние реакции катализируются глутаминазами (GLS), из которых несколько изозимов кодируются генами GLS и GLS2.

Роль GLS2 в раке, по-видимому, зависит от контекста. Так, в некоторых тканях GLS2 является геном-мишенью p53 и, по-видимому, функционирует при подавлении опухоли. Так как онкоген c-Myc стимулирует экспрессию GLS, некоторые изозимы GLS можно позиционировать, по меньшей мере, как про-онкогенные.
с-Myc управляет поглощением глутамина и катаболизмом, активируя экспрессию генов, участвующих в метаболизме глутамина, включая GLS и SLC1A5 , который кодирует Na + -зависимый переносчик аминокислот ASCT2. Усиление Mус происходит в 20-25% нейробластом и коррелирует с плохим исходом.

Глутамат, продукт реакции GLS, является предшественником глютатиона, важного клеточного антиоксиданта. Он также является источником аминогрупп для заменимых аминокислот, таких как аланин, аспартат, серин и глицин, которые необходимы для макромолекулярного синтеза. В клетках, потр***яющих глутамин, глутамат также является основным источником α-кетоглутарата, промежуточного звена цикла TCA и трансаминирования аминокислот, а также субстрата для диоксигеназ, которые модифицируют белки и ДНК.

Превращение глутамата в α-кетоглутарат происходит либо посредством окислительного дезаминирования глутаматдегидрогеназой (GDH) в митохондрии, либо в процессе трансаминирования. Во время активного метаболизма глюкозы преобладает путь трансаминирования. Когда глюкозы мало, GDH становится основным путем доставки глютаминового углерода в цикл TCA и необходим для выживания клеток.
При дисфункции митахондрий вследствии мутаций или гипоксии полученный из глутамина α-кетоглутарат может восстанавливать цикл TCA (см. ваше). Глутамин также подавляет экспрессию тиоредоксин-взаимодействующего белка, негативного регулятора поглощения глюкозы.

Патологический рост раковых клеток зависит от поддержания пролиферативных сигнальных путей с повышенной автономией по сравнению с незлокачественными клетками. В некоторых раковых клетках избыток глютамина экспортируется в обмен на лейцин и другие незаменимые аминокислоты. Этот обмен облегчает активацию серин / треонинкиназы mTOR, основного положительного регулятора роста клеток. Кроме того, получаемый из глютамина азот является компонентом аминосахаров, известных как гексозамины, которые используются для гликозилирования рецепторов факторов роста и способствуют их локализации на клеточной поверхности. Нарушение синтеза гексозамина снижает способность инициировать сигнальные пути ниже факторов роста.

Написано очень доходчиво. Может Вы развернете процесс взаимодействия онкоклеток , например со стрептококками и вирусом Ньюкасла ?

[albert52]

ІК Юглон, не повторяйте меня, по крайней мере на моей странице. Что мне писать, решаю я сам, всему свое время.

Вернемся к молекулярной биологии клетки. Как я уже упоминал, высокое соотношение АМФ / АТФ ( так правильнее) отражает заряд энергии клетки, вернее его дефицит, и АМФ самолично его повышает. На уровне передачи сигнала AMP-активируемая протеинкиназа (AMPK) является датчиком, который реагирует на изменения в соотношении ATP к AMP (и ADP) и координирует различные метаболические ответы с целью поддержки гомеостаза клеточной энергии. AMPK представляет собой гетеротримерный комплекс с каждой субъединицей, кодируемой более чем одним геном, а тканеспецифичная экспрессия различных изоформ обеспечивает генетически кодируемое средство опосредования гетерогенных регуляторных ответов.

AMPK отрицательно регулирует аэробный гликолиз (эффект Варбурга) в раковых клетках и подавляет рост опухоли. Инактивация AMPKα как в трансформированных, так и в нетрансформированных клетках способствует метаболическому переходу к аэробному гликолизу, увеличению перехода углерода глюкозы в липиды и накоплению биомассы, т.е. к анаболизму.

Многие из ведущих мутаций (драйверов), наблюдаемых при раке, также контролируют метаболизм опухолевых клеток, предполагая, что онкогенные и опухолевые супрессорные сети влияют на метаболизм как часть их способа действия. С метаболической точки зрения AMPK как энергетический сенсор способствует сохранению АТФ в условиях метаболического стресса, активируя пути катаболического метаболизма, такие как аутофагия и ингибирование анаболических процессов, включая биосинтез липидов, TORC1-зависимый биосинтез белка и пролиферацию клеток. Активность AMPK при раке таким образом связана со стрессоустойчивостью и выживаемостью в опухолевых клетках, предоставляя им гибкость для адаптации к характерному для них метаболическому стрессу .

AMPK обеспечивает как краткосрочный, так и долгосрочный контроль обратной связи для клеток, контролируя активность многочисленных белков посредством фосфорилирования. AMPK также регулирует у млекопитающих мишень рапамицинового комплекса-1 (mTORC1). Ингибирование mTORC1 имеет решающее значение для выживания клеток в условиях стресса, поскольку опосредованное рапамицином ингибирование может снижать процессы биосинтеза, которые потр***яют АТФ, и предотвращать биоэнергетическую катастрофу. Кроме того, активация аутофагии посредством фосфорилирования ULK1 может обеспечить дополнительное топливо для поддержки продукции АТФ в митохондриях.

Подавление активности AMPK устраняет ключевую метаболическую контрольную точку, которая обычно противодействует анаболическому прогрессированию клеточного метаболизма. Таким образом, AMPK может действовать в раковых клетках в качестве метаболического привратника, который функционирует для установления метаболических контрольных точек, ограничивающих деление клеток, и ее подавление может усиливать как онкогенез, так и прогрессирование опухоли.

Метаболический контроль на более длительных временных шкалах осуществляется AMPK посредством контроля экспрессии генов, например SREBP1. Этот белок регулирует гены, необходимые для метаболизма глюкозы и жирных кислот и производства липидов и его экспрессия регулируется с помощью инсулина. Инсулин - стимулированный SBREP-1c увеличивает гликолиз активацией фермента глюкокиназы и повышает липогенез (преобразование углеводов в жирные кислоты). Его активность регулируется уровнем стеролов в клетке.

Другой важной мишенью для AMPK является PGC1α, который является помощником факторов транскрипции как в ядре, так и в митохондриях ( здесь он помогает специальному фактору транскрипции — Tfam, который активирует только гены митохондриального генома). Сегодня PGC-1α рассматривается как одна из мишеней для лечения заболеваний, связанных с митохондриями. Например, небольшое увеличение экспрессии PGC-1α в мышцах приводит к ослаблению атрофии, облегчает течение мышечной дистрофии Дюшенна, болезни Паркинсона и Хантингтона.

[ІК Юглон]

уже не повторяю, то была техническая ошибка. Подожду. Спасибо

[Forlife]

Рак никуда не денется.
Лучше про корону, мутации, вакцины, тромбы запузырь и что с этой приблудой делать ?

[albert52]

Что делать?... работать с ними, как говаривал товарищ Сталин, благо соответствующие технологии имеются. Я же уже на пенсии и могу только по-стариковски ковыряться на таком интереснейшем и благодатном поле, каким является рак.

[albert52]

Продолжим.

SUMO PTM представляет собой динамический биомаркер реакции на применяемые в настоящее время химиотерапевтические методы. Кроме того, исследование специфической роли SENP, которые в нормальных клетках жестко контролируют равновесие SUMOylation, может предоставить информацию для дополнительного фармакологического вмешательства в MYC / SUMO-активированный PDAC и другие виды рака. Впрочем, для более точного определения доли PDAC, чувствительной к ингибитору SAE, следует рассмотреть другие маркеры, помимо MYC. Клинические данные на примере рака толстой кишки указывают на ценность комбинации двух или более целевых методов лечения для лечения солидного рака. Кроме того, первый в своем классе ингибитор СУМО, ТАК-981, продемонстрировал иммуномодулирующие свойства.

Каскад SUMOylation уравновешивает передачу сигналов врожденного иммунитета посредством регулирования ответов интерферона I типа (IFN) и активности NF-каппа-B (NF-k B). Так, СУМОилирование IFN-регуляторного фактора транскрипции IRF3 отрицательно регулирует транскрипцию IFNβ. Следовательно, десумоилирование IRF3 с помощью SENP2 индуцирует транскрипцию IFNβ.

Еще одним эффектором нашего врожденного иммунитета является GMP-AMP-синтаза (cGAS), которая воспринимает вирусную ДНК и, следовательно, активирует стимулятор генов интерферона (STING). Впоследствии STING стимулирует IFN 1-го типа. Лигаза E3 TRIM38 SUMOилирует cGAS и STING, что приводит к их стабилизации на ранних стадиях после заражения. В позднем инфекционном состоянии SENP2 де-СУМОилирует cGAS и STING, что приводит к их деградации и, таким образом, снижает иммунный ответ. Напротив, также было обнаружено, что SUMOylation подавляет потенциал восприятия ДНК cGAS, который может быть снят с помощью SENP7, показывая в целом подавляющий эффект SUMOylation на активацию иммунной системы (см. выше).

Фенотипическими характеристиками, иллюстрирующими потерю SUMOylation в клетках, являются анеуплоидия и образование хроматинового мостика. Оставшийся участок ДНК между двумя дочерними клетками в случае образования хроматинового мостика мешает клеткам должным образом делиться и запускать свой собственный независимый клеточный цикл. В целом аберрантная экспрессия протеаз SUMO останавливает пролиферацию клеток и приводит к дефектной морфологии ядра и двуядерным клеткам.

Существует все больше исследований, связанных с SUMOylation, и основное внимание уделяется ингибиторам регуляторов SUMOylation. SUMO E1 представляет собой димер, состоящий из субъединиц SAE1 и UBA2 / SAE2 и нокдаун этих субъединиц блокирует пролиферативную способность раковых клеток. Так, ингибиторы лигазы SUMO E1 обладают преимуществами более высокой селективности и меньшего количества побочных эффектов. Первые зарегистрированные ингибиторы SAE1 / 2 представляют собой природные соединения, включая гинкголиновую кислоту, ее структурный аналог анакардиновую кислоту и керриамицин B. Эти соединения ингибируют образование промежуточного соединения SAE1 / 2-SUMO, следовательно, блокируя конъюгацию SUMO с белками-мишенями. Другим природным веществом, блокирующими SAE1 / 2, является дубильная кислота с аналогичный механизм действия.

Ограничения этих натуральных продуктов состоят в том, что они в основном функциони -руют в микромолярном диапазоне и не нацелены только на сумоилирование. Известно, что гинкголевая кислота нацелена на провоспалительные молекулы, такие как простагландины и лейкотриены, и дубильная кислота может также вызывать гибель раковых клеток через активацию апоптоза, а не через ингибирование прогрессирования клеточного цикла, как ожидается для ингибитора SUMOylation.

Полипептиды цистеиновых протеаз могут действовать как аналоги SENP и обладают способностью отщеплять SUMO от целевого белка и / или расщеплять форму предшественника SUMO с высвобождением его активной формы.

Пять регуляторов SUMOylation (PIAS1, PIAS3, SENP8, SUMO4 и TRIM27), которые присутствовали в сигнатуре риска. Большинство этих регуляторов обладают значительным активационным эффектом в пути клеточного цикла, а в пути RAS / MAPK обладают значительным ингибирующим действием. Биологические эффекты этих регуляторов в онкогенезе и развитии разнообразны.
Эти регуляторы могут быть потенциальным индикатором прогноза множественных опухолей. Эти регуляторы SUMOylation имеют более низкую общую среднюю частоту мутаций при 33 типах рака, хотя регуляторы SENP1, SENP5, SENP7 и PIAS3 имеют более высокие частоты мутаций. SENP2, SENP5, CBX4 и TRIM27 показали более обширную CNV амплификацию (сopy number variation - - это явление, при котором участки генома повторяются, а количество повторов в геноме варьируется от человека к человеку); напротив, SENP3 и SUMO4 имели более обширные CNV делеции.

SENP1 высоко экспрессируется в образцах рака простаты человека и коррелирует с экспрессией индуцируемого гипоксией фактора 1α (HIF1α). SENP1 индуцирует транс -формацию здоровой простаты в предраковые поражения in vitro и in vivo. PIAS1 и PIAS4 необходимы в процессе репарации после повреждения ДНК. SENP1 может регулировать MMP-2 и MMP-9 через сигнальный путь HIF1α, тем самым способствуя прогрессированию клеточных линий рака простаты и метастазам в кости.

Связанный с аутофагией белок 8 ( Atg8 ) представляет собой убиквитиноподобный белок, необходимый для образования мембран аутофагосом. Временная конъюгация Atg8 с аутофагосомной мембраной посредством ubiquitin-подобной системы конъюгации важна для аутофагии у эукариот. У высших эукариот Atg8 не кодируется одним геном, как у дрожжей, а происходит из мультигенного семейства. Четыре его гомолога уже идентифи -цированы в клетках млекопитающих.
Одним из них является LC3 ( MAP1LC3A ), легкая цепь белка 1, связанного с микротрубоч -ками. Подобно Atg8, LC3 необходимо протеолитически расщеплять и липидировать, чтобы превратить в активную форму, которая может локализоваться на мембране аутофагосомы. Подобно ситуации с дрожжами, процесс активации LC3 запускается истощением питатель -ных веществ, а также в ответ на гормоны. Изоформы LC3 млекопитающих содержат консервативный Ser / Thr12, который фосфорилируется протеинкиназой А для подавления участия в аутофагии / митофагии.
Другими гомологами являются транспортный фактор GATE-16 (усилитель АТФазы, ассоциированный с Гольджи, 16 кДа), который играет важную роль в везикулярном транспорте внутри Гольджи, стимулируя активность АТФазы NSF (N-этилмалеимид-чувствительный фактор) и GABARAP (белок, связанный с рецептором γ-аминомасляной кислоты типа A), который облегчает кластеризацию рецепторов GABAA в сочетании с микротрубочками.
Все три белка характеризуются процессами протеолитической активации, в результате которых они липидируются и локализуются на плазматической мембране. Однако для GATE-16 и GABARAP мембранная ассоциация, по-видимому, возможна даже для нелипидированных форм. взаимодействия с одним из гомологов ATG4 млекопитающих, hATG4A.

Еще одним убитиквиноподобным белком является ATG12 Autophagy related 12); аутофагия - это процесс разрушения большого количества белка, при котором компоненты цитоплазмы, включая органеллы, заключены в двухмембранные структуры, называемые аутофагосомами, и доставляются в лизосомы или вакуоли для деградации.
Аутофагия требует ковалентного присоединения белка Atg12 к ATG5 через систему конъюгации, подобную убиквитину. Конъюгат Atg12-Atg5 затем способствует конъюгации ATG8 с липидным фосфатидилэтаноламином. Было также обнаружено, что Atg12 участвует в апоптозе. Этот белок способствует апоптозу за счет взаимодействия с антиапоптотическими членами семейства Bcl-2 .

Отметим, что ATG5 является ключевым белком, участвующим в расширении фагофорной мембраны в аутофагических пузырьках. ATG5 также может действовать как проапоптотическая молекула, нацеленная на митохондрии . При низких уровнях повреждения ДНК ATG5 может перемещаться в ядро и взаимодействовать с сурвивином .

[albert52]

Вернемся к расширенной версии рака желудка.

Из трех основных типов злокачественных опухолей желудка, аденокарциномы желудка (GC), неходжкинской лимфомы и стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, приблизительно 95% составляют GC, который остается одним из наиболее часто диагностируемых видов рака в мире.

Опухоли чаще возникают в антруме или нижней трети желудка, наиболее часто на малой кривизне. Некоторые из таких опухолей многоцентровые. Их локализация, видимо, меняется с возрастом, с увеличением проксимальных опухолей и снижением их в антруме.

РЖ подразделяют на 2 основные категории: ранний (early carcinoma) и распространенный (advanced carcinoma). К раннему относят рак, поражающий слизистую оболочку желудка или подслизистый слой, независимо от наличия или отсутствия метастазов в лимфатических узлах, которые можно диагностировать лишь гистологически. При нем 5-летняя выживаемость находится в пределах 90-100 %.

Процесс опухолевой трансформации клеток до первых клинических проявлений РЖ длительный, многоэтапный. Продолжительность «естественной эволюции» РЖ составляет 15-25 лет, что обусловливает возможность его диагностики на ранней стадии, которая может продолжаться с момента обнаружения заболевания от 6 мес до 10 лет и более. Лица с высокой степенью риска заболевания РЖ, у которых морфологически была диагностирована тяжелая интраэпителиальная неоплазия (дисплазия) эпителия, подлежат динамическому наблюдению с обязательным проведением рентгеноскопии и гастроскопии не менее чем 2 раза в год.

РЖ - очень гетерогенное заболевание с морфологической и молекулярной точек зрения. Также гистологическое строение РЖ отличается многообразием форм аденокарциномы, происходящей из камбиальных эпителиальных клеток слизистой желудка, находящихся в области шейки желудочных желез. Размножаясь эти клетки как поднимаются в зону покровного эпителия, так и спускаются в главную часть желез; этим железы желудка напоминают крипты толстой кишки.

Во многих случаях обнаруживаются сочетания различных гистологических форм РЖ. По мере инвазии карциномы в глубь стенки желудка комплексы опухолевых клеток зачастую утрачивают дифференцировку и предстают в виде мелких лимфоцитоподобных клеток, образуя тяжи и мелкие трубчатые структуры.

Кардиальная GC делится на две различные этиологические сущности: GC кардии, подобной пищеводу, которая связана с гастроэзофагеальным рефлюксом, курением и диетой и часто встречается в регионах с низким риском GC, и дистальной желудочно-подобной GC кардии, связаной с наличием H. pylori и атрофией слизистой, и является наиболее частым вариантом GC кардии в регионах с высоким риском GC.

GC некардиального типа в соответствии с классификацией Лорена подразделяются на два гистологических варианта, называемые GC кишечного и диффузного типов. Оба типа РЖ одинаково ассоциированы с H. pylori инфекцией, однако H. pylori инфекция может играть роль только на начальных этапах канцерогенеза. GC кишечного типа характеризуется образованием железистых структур, дистальной локализацией в желудке и обычно встречается у пожилых людей. Она также чаще встречается у мужчин (соотношение 2: 1) и у лиц с более низким социально-экономическим статусом. Этому типу GC часто предшествует предраковая фаза, которая начинается с перехода нормальной слизистой оболочки в мультифокальный атрофический гастрит. Это первоначальное гистологическое изменение сопровождается кишечной метаплазией, дисплазией и, наконец, аденокарциномой.

Высокая пролиферативная активность клеток «кишечного» рака определяет высокую скорость их роста. Быстрое клиническое течение рака интестинального типа определяет его ранние клинические проявления, а тесная связь клеток ведет к меньшей инвазивности, чем обеспечивается возможность радикальной операции. Так, интестинальные опухоли, как правило, являются экзофитными, часто изъязвляются, ассоциированы с гастритом тела желудка, с атрофией и кишечной метаплазией. Кишечный тип рака состоит из клеток, формирующих железы. Четко формируемые железы определяются как высокодифференцированная аденокарцинома, плохо формируемые железы – как низкодифференцированная аденокарцинома.

Диффузный тип рака обладает более низкой пролиферативной активностью, что определяет длительность латентного течения таких опухолей. Слабая связь клеток друг с другом ведет к высокой инвазивности диффузного рака, что определяет больший объем радикального оперативного вмешательства и объясняет более низкий процент 5-летней выживаемости. С другой стороны, GC диффузного типа плохо дифференцируется, поражает более молодых людей и тесно связана с генетической предрасположенностью (вариант наследственного диффузного GC, который связан с мутациями зародышевой линии в CDH1, гене, кодирующем E-кадгерин). Кроме того, она не связана с формированием предраковых поражений и, как было установлено, распостраняется на всю поверхность желудка. Этот тип GC одинаково присутствует у представителей обоих полов и связан с худшим прогнозом по сравнению с GC кишечного типа.

Отметим, что гетерозиготные мутации зародышевой линии неоднократно обнаруживались в гене E-кадгерина ( CDH1 ) и гене α-E-катенина ( CTNNA1 ), что подчеркивает их инактивацию и, следовательно, снижение сцепления клеток. Мутации этих генов считаются главной причиной HDGC ( наследственный диффузный рак желудка - см.выше ). У людей с мутацией в гене CDH1 пожизненный риск диффузного рака желудка оценивается к 80 годам от 67% до 70% для мужчин и от 56% до 83% для женщин. Женщины с мутацией в гене CDH1 имеют также к 80 годам примерно от 39% до 52% риска развития дольчатого рака молочной железы.

Если поподробней, то семейная или наследственная диффузный рак желудка является аутосомно доминирующей наследственной предрасположенностью к канцерогенезу клеток желудка в зародышевой линии на основе мутаций в гене CDH1. Опухоль проникает в стенку желудка и обычно приводит к утолщению стенки, не будучи видимым в виде язвы (как при кишечном раке желудка).

Обычно каждая клетка имеет по 2 копии каждого гена: 1 унаследован от матери и 1 унаследован от отца. HDGC следует аутосомно-доминантному типу наследования, при котором мутация происходит только в 1 копии гена. Это называется мутацией зародышевой линии. Следовательно, ребенок, у которого есть родитель с мутацией, имеет 50% шанс унаследовать эту мутацию.

Средний возраст начала HDGC у носителей мутации - 38 лет (диапазон от 14 до 69 лет), кумулятивный риск развития HDGC до 80 лет составляет 80% для мужчин и женщин. Если затронутые семьи соответствуют указанным ниже критериям показаний, частота обнаружения мутаций в CDH1 составляет 25-50%. Поэтому мутации в этом гене, вероятно, не единственная причина семейной диффузной карциномы желудка.

В семьях с признаками мутаций риск заболевания низок до 20 лет, поэтому профилактическая гастрэктомия рекомендуется носителям в возрасте от 20 лет (исключения в особенно раннем возрасте появления в семье). В подвергшихся контролю семьях без признаков мутации результаты патологической биопсии (гастроскопия один раз в год, 30 биопсий) являются показанием для гастрэктомии.

Смешанный РЖ, определяемый двойным паттерном дифференцировки - железистая / солидная (кишечная) и изолированно-клеточная карцинома (диффузная) демонстрирует двойную метастатическую картину (гематогенные метастазы и перитонеальное распространение с метастазами в лимфатические узлы), предполагая кумулятивный эффект н***агоприятного поведения кишечного и диффузного GC.

[albert52]

Продолжим.

В группу риска развития РЖ следует отнести лиц, с детского возраста имеющих высокие показатели обсемененности слизистой оболочки H. pylori или страдающих заболеваниями, ассоциированными с хеликобактериозом; пациентов, в течение значительного времени страдающих хроническим гастритом (как с пониженной, так и с нормальной или повышенной кислотностью), аденомами (аденоматозными полипами), язвенной болезнью желудка, пернициозной анемией, с резецированным желудком, болезнью Менетрие, а также в случае семейной предрасположенности к РЖ.

Так как в здоровой слизистой оболочке рак практически не возникает, в последние годы сформировалось представление о предраковой патологии желудка, в спектре которой Н. pylori-ассоциированный хронический гастрит занимает центральное место. Впрочем, хотя инфекция H. pylori была признана наиболее важным фактором риска развития GC и классифицирована Всемирной организацией здравоохранения в 1994 году как канцероген класса 1, этиология GC также включает факторы хозяина и окружающей среды. Об этом свидетельствует тот факт, что только у 1–3% пациентов, инфицированных H. pylori, развивается GC, и что прогрессирование до GC у некоторых субъектов происходит даже после уничтожения бактерии.

Имеются данные, что персистенция инфекции Н. pylori увеличивает риск развития рака желудка в 4-9 раз, особенно в случаях инфицирования в детском возрасте; в целом до 80% аденокарцином желудка связаны с Н. pilori-ассоциированным хроническим атрофическим пангастритом. Впрочем, современные представления состоят в том, что Н. pylori скорее действует в качестве промотора, чем инициатора желудочного канцерогенеза.
При инфекции экспрессия эпителиальными клетками IL-8 запускает цитокиновый провоспалительный каскад. Мобилизованные моноциты и нейтрофилы экспрессируют, в свою очередь, IL-10, являющийся одним из мощнейших ингибиторов кислотообразования. Таким образом, IL-10 потенцирует воспалительные изменения в слизистой оболочке и вызывает достаточно выраженную гипохлоргидрию, облегчающую колонизацию Н. pylori в желудке.

Helicobacter pylori - грамотрицательная бактерия, поражающая почти 50% населения человека. В слизистой оболочке желудка большая часть Helicobacter pylori находится в слое слизи, но они также могут прикрепляться к эпителиальным клеткам, что приводит к поддержанию, распространению и серьезности инфекции. Инфекция H. pylori была связана с развитием ряда заболеваний, включая язвенную болезнь (10%), некардиальную GC (1-3%) и лимфому, ассоциированную со слизистой оболочкой желудка (MALT) (<0,1 %).

Более того, эта бактерия ассоциирована с тремя различными фенотипами у инфицированного хозяина:
(1) гастрит с преобладанием поражения дна и тела желудка, который может привести к атрофическому гастриту, гипохлоргидрии и развитию GC; при фундальном и мультифокальном гастритах у 1% пациентов ежегодно развивается рак желудка и практически не встречаются дуоденальные язвы.
(2) фенотип язвы двенадцатиперстной кишки, при котором гастрит с преобладанием антрального отдела желудка приводит к повышенной секреции кислоты желудочного сока. Впрочем отмирание париетальных клеток без последующей регенерации начинается в антральном отделе желудка. В нём обнаруживают первичные очаги атрофии. Со временем болезнь прогрессирует, функционирующие железы заменяются кишечным слоем эпителия. Атрофический антральный гастрит при длительном течении опасен перерождением изменённых участков в злокачественную опухоль.
(3) доброкачественный фенотип, при котором бактериальная инфекция вызывает легкий смешанный гастрит, который оказывает незначительное влияние на выработку кислоты желудочного сока.

Отметим, что на фенотип Н. pylori-accoцииpoванного гастрита влияет секреция соляной кислоты. Если ее уровень низкий, Н. pylori может колонизировать любой отдел желудка, при сохранной (повышенной) кислотности единственным местом, где может выжить микроорганизм, является антральный отдел, для которого характерны более низкие значения рН. В этом случае ведущую роль в развитии конкретного фенотипа будет играть возраст, в котором произошло заражение, поскольку для детей более характерно состояние гипоацидности, а для взрослых - нормацидности.

Поверхностный гастрит с фундальной или мультифокальный локализацией приводит к потере желудочных желез с замещением их фиброзной тканью или (что более типично) метаплазированным эпителием. Именно этот вариант гастрита создаст фон для карциномы кишечного типа.

Динамическое наблюдение за больными, инфицированными Н. pylori, позволило выделить две формы хронического гастрита - хронический поверхностный и хронический атрофический, являющиеся, по сути, последовательными этапами развития хронического геликобактерного гастрита. С другой стороны, большинством специалистов, занимающихся вопросами геликобактерноза, выделяются два фенотипа геликобактерного гастрита - классический антральный и фундальный (мультифокальный). Именно топографические особенности гастрита, а не выраженность воспаления определяют клинические последствия инфицирования Н. pylori.

Необходимо отметить, что именно Cag-A-позитивные штаммы Н. pylori инициируют более высокий уровень пролиферации эпителиоцитов. При этом уровень апоптоза не соответствует ускоренной пролиферативной активности эпителия, возникает дисбаланс между гибелью клеток и их размножением, что увеличивает возможность "выживания" мутаций, имеющих канцерогенный потенциал. Отчасти это объясняется более активной экспрессией IL-8 Cag-А-позитивными штаммами Н. pylori, а следовательно, и более выраженным воспалением.

H. пилори приобретается в начале жизни, большинство людей заражается в возрасте до 10 лет при контакте с близкими, которые являются общим источником инфекции. Было высказано предположение, что раннее заражение может быть связано с широким спектром патологий, связанных с инфекцией H. pylori, и с очень устойчивыми уровнями заболеваемости GC в генетически восприимчивых популяциях, которые мигрировали в развитые страны. При отсутствии антибактериальной терапии H. pylori инфекция обычно сохраняется на всю жизнь.

Способность H. pylori выживать и колонизировать желудок связана с рядом механизмов. Самое главное: H. pylori в отличие от других бактерий вырабатывает большое количество фермента уреазы, гидролизующего мочевину до аммиака, который впоследствии взаимодействует с ионами водорода в желудке с образованием аммония. Можно еще отметить "недоступность" бактерии для антител в слое желудочной слизи, невозможность выделения IgG в просвет желудка при относительном дефиците секреторных IgA, а также "антигенную мимикрию" Н. pylori.
Кроме того, H. pylori экспрессирует несколько белков внешней мембраны, включая антигенсвязывающий адгезин группы крови (BabA), адгезин, связывающий сиаловую кислоту (SabA) и внешний воспалительный белок (OipA), которые, по-видимому, связываются с рецепторами на поверхности эпителиальных клеток желудка, что снижает скорость выведения бактерий в результате перистальтики.

Тот факт, что более одного штамма H. pylori могут колонизировать слизистую оболочку желудка, дает H. pylori возможность приобретать новые генетические последовательности и подвергаться событиям рекомбинации.