Новая теория рака. 2-ая редакция

[ІК Юглон]

уже не повторяю, то была техническая ошибка. Подожду. Спасибо

[albert52]

Таким образом, увеличение клеточного отношения AMP / ATP вызывает прогрессирующую активацию AMPK. ADP также может регулировать активацию AMPK путем защиты AMPK от дефосфорилирования.

Коснемся слегка интеграции АМФК в метаболическую сеть клетки для осознания сложности всего происходящего (беречь не буду).

Препарат для лечения диабета 2 типа метформин: механизм действия включает активацию AMPK в гепатоцитах. Метформин вызывает энергетический стресс путем ингибирования комплекса I дыхательной цепи в митохондриях. Это приводит к изменению отношения АТФ к АМФ и канонической активации АМФК и фосфорили -рованию ацетил-КоА-карбоксилазы (ACC) в качестве основного участника изменений в синтезе липидов, которые индуцируются метформином. Она, в свою очередь, модулирует чувствительность к инсулину и поглощение глюкозы в мышцах.

Существует 12 возможных комбинаций комплексов αβγ АМФК в зависимости от того, какие субъединицы составляют комплекс. Конкретные композиции субъединиц позволяют различным комплексам AMPK реагировать на различные типы стрессовых стимулов. Также разные субъединицы имеют разную субклеточную локализацию в клетках, например α2 может иметь ядерную локализацию. Но в целом AMPK локализуется в лизосомах благодаря взаимодействию с аксином, белком, который лучше всего характеризуется своей ролью в регуляции пути WNT. В этом контексте аксин также локализуется в лизосомах, где он взаимодействует с киназой печени B1 (LKB1; также известна как STK11, является опухолевым супрессором). LKB1 ответственна за большую часть активации AMPK при энергетическом стрессе.

Комплекс AMPK активируется путем фосфорилирования Thr172 в петле активации каталитической (α) субъединицы с помощью вышестоящей киназы. В ответ на энергетический стресс AMP стимулирует взаимодействие с аксином, что позволяет фосфорилировать Thr172 путем активации LKB1 и AMPK. Это позволит совместно регулировать mTOR, который играет противоположную роль по отношению к AMPK: он стимулирует анаболические пути в условиях высокой питательности. AMPK и mTOR являются компонентами древних консервативных путей, которые развивались как антагонистический механизм, похожий на инь-янь, контролирующий катаболизм и анаболизм.

Отметим, что глюкозное голодание активирует AMPK независимо от канонического AMP-зависимого аллостерического механизма. Скорее всего, связывание гликолитического фермента альдолазы с его субстратом фруктозо-1,6-бисфосфатом (FBP) регулирует образование комплекса AMPK-аксин и активность AMPK.

Учитывая роль пути AMPK-ACC в регуляции синтеза жирных кислот, активация AMPK также является привлекательным вариантом лечения для состояний, связанных с повышенной выработкой жирных кислот, таких как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП).

mTOR является ключевой регуляторной киназой, которая играет роль в регуляции рибосомальной трансляции мРНК в белки и важна для роста и выживания клеток. Передача сигналов mTOR усиливается при многих раковых заболеваниях, и поиск эффективных ингибиторов mTOR является основной задачей многих фармацевтических компаний.
mTOR активируется питательными веществами, факторами роста и другими стимулами и интегрирует сигналы от множества восходящих киназ, таких как пути киназы PI3K-Akt и Ras-Raf, и ингибиторов этих путей, таких как PTEN (гомолог фосфатазы и тензина, природный ингибитор PI3K-Akt), которые также ингибируют mTOR. АМФК является важным восходящим регулятором, и активация AMPK с помощью киназы печени B1 (LKB1) или сестрина 2 приводит к фосфорилированию комплекса туберозного склероза (TSC), который ингибирует mTOR.
Химиотерапия, нацеленная на mTOR, включает как прямые ингибиторы, такие как эверолимус и темсиролимус, так и ингибиторы киназ, расположенные выше по течению.

АФК-зависимая активация р53 приводит к индукции двух р53-регулируемых генов, а именно, сестрина 1 и сестрина 2, которые путем активации AMPKα ингибируют передачу сигналов mTOR . АФК (активные формы кислорода) могут сами опосредованно через глутатионовый косплекс активировать AMPKα. Эффекты различных индукторов АФК зависят от клеточного контекста; например, некоторые агенты, такие как куркумин, вызывают аутофагическую гибель клеток в раковых клетках толстой кишки, и предположительно АФК-зависимое ингибирование mTOR куркумином также способствует этому ответу.

Транскрипционные белки Sp1, Sp3 и Sp4 активно экспрессируются в раковых клетках и опухолях, а высокая экспрессия Sp1 в опухолях является негативным прогностическим показателем выживаемости пациентов с раком легких, поджелудочной железы, желудка, глиомы, простаты и молочной железы. Факторы транскрипции Sp играют важную роль в пролиферации, выживании и миграции / инвазии раковых клеток.
АФК-индуцирующие противораковые агенты индуцируют каскад событий, в которых АФК-зависимое эпигенетическое подавление c-Myc вызывает снижение экспрессии c-Myc-регулируемых микроРНК miR-27a и miR-20a / miR-17-5p, что приводит к индукции miR регулируемых транскрипционных репрессоров ZBTB10 / ZBTB34 и ZBTB4 соответственно. Репрессоры ZBTB связывают богатые аминокислотами GC сайты ДНК, чтобы вытеснить Sp1, Sp3 и Sp4. Эти сайты, кстати, особо чувствительно к эпигенетическому метилированию.

Индукторы АФК также могут быть эффективны для комбинированной терапии, поскольку многие Sp-регулируемые гены играют роль в лекарственной и радиационной устойчивости.

[albert52]

Три транскрипционных фактора, HIF-1, c-Myc и p53, являются ключевыми регуляторами и по-разному координируют регуляцию метаболизма клетки, в том числе раковой.

Большинство раковых клеток на ранней стадии канцерогенеза подвержены хронической гипоксии чаще всего воспалительной природы. Клетки должны чувствовать и реагировать на изменения окружающей среды. Сигнальный ответ на низкий уровень кислорода опосредуется семейством EGLN альфа-кетоглутарат (αKG) - зависимых диоксигеназ. У млекопитающих и человека, αKG-зависимые диоксигеназы играют роль в биосинтезе (например , биосинтез коллагена и биосинтез L-карнитин), посттрансляционной модификации (например , гидроксилирование белка - см. выше), эпигенетике (например деметилирование гистонов и ДНК вследствие гидроксилирования с последующей активизацией генов), а также наряду с АМФК служат датчиками энергетического обмена.

Реакция диоксигеназ на гипоксию опосредуется HIF ( гипоксией индуцируемый фактор): (HIF-1 и HIF-2), являются гетеродимерными факторами транскрипции, которые ответственны за изменения экспрессии генов при гипоксии. Они состоят из конститутивно экспрессированной субъединицы HIF-1β и субъединиц HIF-1α или HIF-2α, которые быстро экспрессируются при воздействии гипоксии. Субъединица HIF-1α экспрессируется повсеместно, тогда как экспрессия субъединицы HIF-2α ограничивается клетками эндотелия, легких, почек и печени.

HIF-1α является фактором транскрипции, ответственным за активацию экспрессии генов, вовлеченных в клеточный ответ на гипоксию . Эти генные продукты могут включать белки, такие как гликолитические ферменты и ангиогенные факторы роста.

В нормоксических условиях субъединицы HIF-1α подвергаются кислород-зависимому гидроксилированию ферментом пролилгидроксилазой 2 ( PHD2 - это диоксигеназа, ее ген EGLN ), что приводит к их распознаванию супрессором опухолей фон Гиппеля-Линдау (VHL), подключению убиквитинлигазы E3 и последующей деградации. Таким образом, период полураспада α-субъединицы HIF является коротким, когда уровни кислорода высоки, поскольку она нацелена на деградацию (см. выше). При гипоксии кислород становится ограничивающим фактором для гидроксилирования белка, и активный фактор транскрипции HIF накапливается.

Затем HIF-1α димеризуется с постоянно присутствующей субъединицей HIF-1β и накапливается в ядре. Впоследствии димер HIF-1 (т.е. активный комплекс HIF-1α и HIF-1β) связывается с элементом ответа на гипоксию генов-мишеней, что приводит к их транскрипционной активности.
PHD2 является основным регулятором уровней устойчивого состояния HIF-1α в клетке. Нокдаун PHD2 показал повышенные уровни HIF-1α при нормоксии и накопление ядерного HIF-1α и соответственно усиление HIF-зависимой транскрипции.

Фермент имеет высокое сродство к железу (II) и 2-оксоглутарату (также известному как вездесущий α-кетоглутарат) и образует долгоживущий комплекс с этими факторами. Изменение их концентрации приводит к тому, что пролилгидроксилазы реагируют на соответствующее «гипоксическое окно» для определенного типа клеток или ткани. Считается, что PHD2 является наиболее важным датчиком кислородного статуса клетки.

Альфа-кетозависимые гидроксилазы являются негемовыми, содержащим железо ферментами , которые поглощают кислород. Они катализируют широкий спектр реакций оксигенации и функционально сопоставимы с ферментами цитохрома Р450, которые используют кислород и восстановительные эквиваленты для оксигенации субстратов одновременно с образованием воды.

Каталитическая активность многих αKG-зависимых диоксигеназ зависит от уровня АФК в клетке, так как АФК окисляет Fe+ и в частности ограничивает активность генов EGLN и, соответственно PHD2, что повышает уровень HIFα и активирует HIF-зависимую транскрипцию. В этих случаях помогают восстанавливающие агенты (особенно аскорбат).

[albert52]

Продолжим.

В ходе эволюции аэробные организмы разработали сложные системы для реагирования на изменения концентрации кислорода, поскольку кислород выступает в качестве конечного акцептора электронов в окислительном фосфорилировании для производства энергии. Электронный перенос дыхательной цепи в митохондриях не является полностью эффективным, и происходит утечка электронов, которая образует активные формы кислорода (АФК), такие как супероксидный анион и перекись водорода, путем прямого восстановления кислорода.
Хотя клетки оснащены антиоксидантными системами, неосвоенные АФК оказывают сильное окислительное действие на клеточные компоненты, такие как липиды, белки и нуклеотиды, которые могут угрожать выживанию клеток. Поэтому необходимо тщательно регулировать концентрацию кислорода, чтобы сбалансировать потребность и снабжение кислородом, благодаря чему клетки могут поддерживать выработку АТФ с меньшим образованием АФК.

Гипоксия (пониженные условия содержания кислорода) может быть вызвана не только снижением поступления кислорода из местной системы кровообращения (например, при раке, ишемической болезни сердца и эмбролии), но также и повышенным потр***ением кислорода клетками, выполняющими определенные функции (например, при воспалении, пролиферации и гормональной секреции).

Индуцируемый гипоксией фактор (HIF) играет центральную роль в адаптивной регуляции энергетического метаболизма, инициируя переход от митохондриального окислительного фосфорилирования к анаэробному гликолизу в условиях гипоксии путем экспрессии переносчиков глюкозы (GLUT1 и GLUT3) и гликолитических ферментов, включая гексокиназу (HK1 и HK2) и фосфоглицераткиназу 1 (PGK1). Пируваткиназа M2 (PKM2) как альтернативная форма PK, экспрессируется преимущественно в эмбриональных и раковых клетках, она катализирует последнюю стадию необратимых реакций в гликолизе и индуцируется гипоксией HIF-1-зависимым образом.
HIF также является центральным фактором транскрипции, который обеспечивает адаптивный ответ на гипоксический стресс в нормальных и патологических состояниях путем активации большого количества генов, ответственных за доставку кислорода, ангиогенез, пролиферацию и дифференцировку клеток, и метаболизм.

Онкогены, такие как c-Myc и v-Src, способствуют метаболическому перепрограммированию, в частности, благодаря активации HIF-1, пусть и опосредованно (об этом позже). Кроме того, потеря генов-супрессоров опухолей, включая PTEN и VHL, вовлечена в развитие эффектов Варбурга посредством активации HIF-1 независимо от концентрации кислорода.
HIF также снижает потр***ение кислорода в митохондриях путем ингибирования превращения пирувата в ацетил-КоА с торможением ТСА цикла, что ведет к снижению выработки NADH и тем самым подавлению митохондриального биогенеза и активации аутофагии митохондрий, одновременно со снижением продукции АФК.

Недавно установлено, что в ответ на гипоксию HIF-1 индуцирует транскрипцию микроРНК miR-210, которая снижает экспрессию железо-серных каркасных белков ISCU1/2, необходимых компонентов для сборки железо-серного кластера. Поскольку железо-серный кластер является обязательным условием для активности аконитазы, субъединицы D ***цинатдегидрогеназы, комплекса I и субъединицы COX10, увеличение miR-210 ингибирует цикл TCA и окислительное фосфорилирование, что приводит к снижению потр***ения митохондриального кислорода при гипоксии.

Кроме того, метаболическое перепрограммирование в ответ на гипоксию посредством активации HIF не ограничивается регуляцией углеводного обмена; это происходит и в липидном обмене, поскольку окислительное расщепление жирных кислот потр***яет большое количество кислорода. Отметим, что в регуляции β-окисления жирных кислот активен HIF-2, а не HIF-1, как обычно. Впрочем, HIF-1 защищает от развития алкогольной жирной печени путем ингибирования синтеза жирных кислот de novo.

При липидном обмене липогенез и окисление жирных кислот в печени происходят соответственно в перицентральной (менее оксигенированной) и перипортальной (хорошо оксигенированной) области ацинуса печени. Когда экспрессия HIFα форсируется либо инактивацией гена VHL, либо аденовирусным вектором, кодирующим ген HIFα, HIF-опосредованные метаболические изменения представляются важными для поддержания локального кислородного гомеостаза в печени путем ограничения либо потр***ения кислорода (окисление жирных кислот), либо утилизации АТФ (синтез жирных кислот de novo), что и наблюдается при гипоксии.

[albert52]

Вставка 5.

Еще в 1976 году Лю Б. Н. была высказана идея: в активно функционирующих предопухолевых и опухолевых клетках повышаются уровни свободного О2 и его парциального давления вследствие уменьшения потр***ения О2 отчасти дефектными в них митохондриями. «Гипоксия» при гипероксии является характерным состоянием активной истинно неоплас -тической клетки. С повышенным в ней рО2 и избыточным перекисным окислением биологических молекул, прежде всего липидов, в конечном счете связываются дестабилизация всех мембранных структур, изменение активности многих ферментов и вынужденное зависимое от активных форм О2 перепрограммирование части генома.

Указанные представления легли в основу общей кислородно-перекисной концепции канцерогенеза. Исходя из тех же представлений впервые многие противоопухолевые агенты и факторы чётко подразделены на 2 категории – антиоксидантные, снижающие уровень окислительного стресса в опухолевых клетках, и прооксидантные, напротив, усиливающие его до летального уровня.

В дальнейшем кислородно-перекисная концепция была распространена на другие фундаментальные биологические процессы – окислительный митогенез, старение, возрастные патологии, апоптоз и окислительный цитолиз клеток. Под все эти феномены, как и под канцерогенез, подведено индуцирующее их начало в виде соответствующих «специализированных» дисбалансов Δ (ПО –АО) между прооксидантными (ПО) и антиоксидантными (АО) составляющми в клетке.

Отметим, что «зазор» между ПО- и АО-составляющими существует постоянно, травмируя прежде всего чувствительные к окислительным повреждениям митохондрии – основные О2-потр***яющие органеллы в клетке. В результате значения рО2 и Δ (ПО –АО) в клетке постепенно повышаются, и возникающий окислительный стресс становится объективной первопричиной нормального клеточного старения, возрастных патологий, в том числе атеросклероза, сахарного диабета, болезни Альцгеймера и спонтанного канцерогенеза. При более сильном возрастании Δ (ПО –АО) реализуются апоптоз и некроз. Это не исключает того, что в некоторых случаях негативные внешние воздействия (радиация, химические агенты и др.), особенно избыточные, могут одновременно прямо влиять на геном и создавать впечатление о единственности такого пути повреждающего их действия.

В постулируемой достаточно условной градации дисбалансы связаны между собой неравенствами
∆i (ПО – АО) < ∆p (ПО – АО) < ∆k (ПО – АО) < ∆ц (ПО – АО)
где ∆i (ПО – АО) соответствует клетке в покое, ∆p (ПО – АО) - в состоянии митоза, ∆k (ПО – АО) - при канцерогенезе, ∆ц (ПО – АО) вызывает гибель клетки. Следует подчеркнуть, что каждый из рассмотренных дисбалансов представляет определённый диапазон изменений, а не одну какую-то величину. Кроме того, для каждой ткани и даже клетки все эти переменные параметры индивидуальны по величинам и диапазону своего проявления.

При дефиците О2 в клетках деградируют митохондрии в соответствии с принципом: нефункционирование живой структуры есть способ её саморазрушения. Вместе с тем сокращение общей «мощности» митохондрий в клетке можно рассматривать как адаптивную реакцию на гипоксию и аноксию. Если степень сокращения митохондриальной базы слишком велика и энергообеспеченность серьёзно нарушена, то такая клетка, скорее всего, погибнет. Это крайний случай. Для многих же клеток более вероятна ситуация, когда утрата части митохондрий ведёт к некоторому снижению потр***ения О2, причём даже при слабых поступлении и утилизации О2 в зависимости от их соотношения в клетке могут устанавливаться разные уровни рО2 и, следовательно, ∆ (ПО – АО), от низких и вплоть до ведущих к избыточной пероксидации. Значит, эта категория клеток, хотя и с замедленной скоростью, также будет проходить через все указанные выше состояния.

[albert52]

Продолжим.

В ответ на рост рО2 в земной атмосфере живая природа реализовала систему защитных механизмов, предохраняющих клетку от избыточного накопления в ней токсических продуктов ПОЛ (перекисного окисления липидов). Антиоксидантная система защиты, по общему мнению исследователей, является иерархической и осуществляется не менее чем на трёх уровнях.

Первая и основная ступень защиты – антикислородная. За счёт активности дыхательных ферментов и специальной группы соединений, депонирующих избыточный О2, данная ступень поддерживает внутри клеток довольно низкие значения рО2, порядка 1-5 мм рт. ст., достаточные, однако, для тканевого дыхания и энергообеспечения. Измеренное в цитозоле клеток (кардиомиоциты, гепатоциты и др.) значение рО2 составляет всего 0,4-4,0 мм рт. ст. Непосредственно же около митохондрий предположительно рО2 1 мм рт. ст., а в их матриксе – 0,01-0,1 мм рт. ст., т.е. на уровне критического рО2 для цитохромоксидазы как терминального фермента дыхательной цепи.

Антикислородная линия защиты не в состоянии, вероятно, полностью предотвратить возможные негативные последствия избыточного ПОЛ, поскольку необходимые для него свободные радикалы образуются в процессах нормального метаболизма. Поэтому существуют последующие более «тонкие» ступени защиты – антирадикальная и антиперекисная, надёжная работа которых зависит от исправного функционирования антикислородной линии защиты.

В клетках неоплазмы воспроизводится состояние фиктивной гипоксии, при которой даже избыток О2 не может быть эффективно использован для дыхания, а степень повышения рО2 в значительной мере определяется степенью инактивации дыхательных ферментов и деградации митохондрий. Таким образом, «гипоксия» при гипероксии является, по-видимому, характерным состоянием истинно опухолевой клетки.

Следует особо отметить, что в своей биохимической теории рака Варбург прошёл мимо указанных идей, особенно ключевой идеи о внутриклеточной гипероксии, детерминируемой снижением интенсивности дыхания. По Варбургу возникновение опухолей связано с фактическим постоянным недостатком О2, вызванным теми или иными затруднениями в снабжении О2, развитием в этих условиях высокой гликолитической активности, которая компенсирует возникший дефицит энергии. Как я уже указывал, такое наблюдается далеко не всегда. Низкое рО2 внутри неоплазм может быть результатом их нерегулируемого роста, объёмного расположения и относительности бедности капиллярной сети, но не отражением какого-то характерного свойства самих опухолевых клеток вообще.

Установлено, что размножающиеся клетки в различных зонах опухоли располагались преимущественно около поддерживающей стромы. На периферии опухолей и вдоль нормально функционирующих в них кровеносных сосудов должен существовать определённый, непрерывно воспроизводимый слой гипероксических опухолевых клеток, величина рО2 в которых постоянно превышает таковую в гомологичных им нормальных клетках. Эта особенность клеток предопределяет, в частности, устойчивое распространение опухолевого процесса «вширь» за счёт незатухающей активности периферийного слоя. Чем больше объём опухоли, тем меньшую долю в нём будет занимать узкий активно растущий периферийный слой.

И, наконец, падение уровня ATФ при дегенерации митохондрий – необходимый регуляторный момент для начала и облегчения репликации ДНК, а повышение уровня ATФ в ядерном компартменте угнетает репликацию ДНК и клеточную пролиферацию.

Далее.

Как я уже говорил, почти во всех клетках около 90 % потр***яемого кислорода восстанавливается в цепи тканевого дыхания с участием цитохромоксидазы (окисление, сопряженное с фосфорилированием АТФ, выполняет энергетическую функцию). Остальной О2 в норме используется в основном в оксигеназном пути, моно - в микросомах и митохондриях, и диоксигеназном. В митохондриях происходит гидроксилирование (при участии НАДФН2, цитохромР450), при этом образуются окисленный продукт, вода и НАДФ.

Монооксигеназная система митохондрий выполняет также биосинтетическую функцию: синтез холестерола; стероидных гормонов (кора надпочечников, яичники, плацента, семенники); желчных кислот (печень); образование витамина D3 (почки).

Второй вид реакций монооксигеназного пути окисления объединяется под названием микросомальное окисление. Этот вид реакций происходит в микросомах, в основном в печени. В этом виде окисления участвует мультиферментная мембраносвязанная система, включающая НАДФН2, особые ФП(флавопротеины) и цитохромР450. Здесь в субстрат включается один атом кислорода. Второй атом О2 используется для образования воды. Одна молекула цитохрома может за секунду передать несколько тысяч молекул кислорода. По этой причине количество цитохрома в клетке ограничено.
Этот тип окисления является защитной реакцией организма, т.к. происходит окисление различных чужеродных веществ. При этом они переходят в безвредные или становятся более растворимыми в воде и легко выводятся из организма.

В процессе диоксигеназного окисления в молекулу субстрата включаются оба атома кислорода. Эти реакции протекают на поверхности гладкого эндоплазматического ретикулума(ЭПР) и таким образом окисляются циклические структуры типа бензола с разрывом цикла.

И наконец пероксидазный путь окисления является побочным путем окисления, обычно наблюдается при повреждении цитохромной системы или гипероксии клетки, а также когда субстрат не окисляется другим путем, например, мочевая кислота. Здесь окисление субстрата происходит путем дегидрирования. Два атома водорода переносятся на молекулу кислорода с образованием перекиси. Затем в норме в действие вступают пероксидазы, превращающие перекиси в воду.

При гипероксигенации клетки, прямой или непрямой, пероксидазы не справляются с потоком перекиси, что приводит к повышению уровня активных форм кислорода (АФК) в клетке. В норме в организме образуется около 2% АФК от всего кислорода, процесс образования идет спонтанно и подавить его трудно.

АФК образуются в результате последовательного присоединения электронов к молекуле кислорода. В ходе реакций образуются сначала супероксидный анион (или перекись), затем очень реакционноспособный гидроксильный радикал и другие кислородные радикалы. Они оказывают воздействие на различные структурные компоненты клеток: ДНК (повреждение азотистых оснований); белки (окисление аминокислотных остатков, образование ковалентных «сшивок»); липиды; мембранные структуры.

Отщепляя электроны от многих соединений, АФК превращают их в новые свободные радикалы, и инициируют тем самым цепные окислительные реакции. Если в реакцию с АФК вступают ненасыщенные жирные кислоты плазматических мембран, говорят о перекисном окислении липидов.

Продукты ПОЛ необходимы при синтезе некоторых гормонов и белков (например, в синтезе тироидных гормонов), образования простагландинов (ПРГ), для функционирования фагоцитов, для регуляции проницаемости и состава липидов мембран, скорости пролиферации клеток и их секреторной функции.
Увеличение скорости ПОЛ и концентрации продуктов ПОЛ приводит к повреждению мембраны и смерти клетки, так как АФК и продукты ПОЛ в большом количестве:
1) нарушают структуру мембранных фосфолипидов;
2) повреждают ДНК и РНК, вызывая мутации;
3) вызывают денатурацию белков;
4) увеличивают концентрацию внутриклеточного кальция, вызывая деполимеризацию актина и т.д.

Упомянутые мною раньше мутации протоонкогенов метаболического характера(геномная нестабильность) во многом связаны с действием АФК и продуктов ПОЛ.

[albert52]

Продолжим.

Недостаточное митохондриальное дыхание (потр***ение О2), ответственное за гипероксию в предопухолевых и неопластических клетках, должно приводить к повышению в этих клетках содержания различных АФК, так как увеличение концентрации О2 стимулирует внутриклеточную продукцию его активных форм митохондриями, микросомами, пероксисомами, ферментами цитозоля, а также в ходе неферментативных процессов окисления, прежде всего липидов. Подсчитано, что ДНК подвергается нападению свободных радикалов до 10000 раз в день.

Окислительный стресс – это состояние, вызванное избыточным образованием свободных радикалов в организме. Он наступает уже на ранних стадиях канцерогенеза.

Когда молекула теряет электрон (этот процесс называется окислением), она становится реакционно-способным свободным радикалом с электроном, у которого нет пары. Свободный радикал (СР) пытается украсть электрон у ближайшей молекулы, чтобы восстановить нарушенный баланс. Молекула антиоксиданта способна нейтрализовать СР, отдав ему один из своих электронов и не требуя ничего взамен. В отличие от СР она остается стабильной, перераспределяя собственные электроны.

В организме существует система защиты клеток от АФК (система тушения АФК) или антиоксидантная система (АОК). Важнейшей ее частью являются ферменты антиоксидантного действия. Они катализируют реакции, в результате которых токсичные свободные радикалы и перекиси превращаются в безвредные соединения. При этом сами ферменты выходят из реакции химически совершенно устойчивыми, т.е. не изменяясь.

Ферменты антиоксидантного действия - супероксиддисмутаза (СОД), каталаза и глутатионпероксидаза. СОД и каталаза образуют антиоксидантную пару. Супероксиддисмутаза катализирует реакцию взаимодействия двух супероксидных радикалов друг с другом, превращая их в менее токсичную перекись водорода (H2O2) и кислород:

O2- + O2- + 2H+ = > H2O2 + O2.

Поскольку перекись водорода H2O2, также является радикалом и оказывает повреждающее действие, в клетке происходит ее постоянная инактивация ферментом каталазой, которая катализирует расщепление перекиси водорода H2O2 до молекул воды и кислорода и может разложить 44 000 молекул H2O2 в секунду.

Глутатионпероксидаза обезвреживает липидные перекиси, обрывая тем самым цепное перекисное окисление липидов (для ее работы необходим селен) .

Помимо антиоксидантов - ферментов, существует ряд веществ иного происхождения, способных блокировать реакции свободно-радикального окисления и восстанавливающих окисленные соединения. Кроме того, для нормального синтеза антиокидантных ферментов, речь о которых шла выше, важно потр***ять достаточное количество минералов и витаминов: марганец важен для синтеза супероксиддисмутазы в митохондриях, где продуцируется большая часть свободных радикалов, витамин С необходим для синтеза каталазы, а производство глутатиона невозможно без пиридоксина (витамин В6), селена и серы.

Весьма эффективные антиоксидантные кооперативы содержатся в растениях. Это растительные полифенолы или биофлавоноиды, которые сообща очень эффективно борются со свободными радикалами. Наиболее мощными антиоксидантными системами обладают растения, которые могут расти в суровых условиях, — облепиха, сосна, кедр, пихта и другие.