Новая теория рака. 2-ая редакция

[albert52]

Фундаментальным аспектом эмбриональной гипотезы о происхождении рака является эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) и обратный ему мезенхимально-эпителиальный переход (МЭП), которые происходят во время гаструляции эмбриона.

В процессе опухолевой прогрессии реактивация эмбриональной программы ЭМП ответственна за метастатическое распространение раковых клеток от первичной опухоли.
Ключевыми событиями в ЭМП являются:
- растворение эпителиальных межклеточных соединений;
- потеря апикально-базальной полярности и приобретение передне-задней полярности;
- реорганизация архитектуры цитоскелета и изменение формы клеток;
- снижение экспрессии генов, ответственных за эпителиальный фенотип и активация генов, которые формируют мезенхимальный фенотип, увеличение подвижности и, во многих случаях, способность к ремоделированию внеклеточного матрикса, обеспечивающая возможность инвазии клеток.
Важно отметить что, клетки, которые подвергались ЭМП, приобретают устойчивость к старению и апоптозу.

Основные шаги ЕМТ в онкологии: опухолевые клетки могут мигрировать и проникать в окружающую строму путем усиления транскрипции нескольких маркеров и генов инвазивности, таких как N-кадгерин, виментин и мезенхимальные интегрины. Затем они разлагают внеклеточный матрикс (ЕСМ) и распространяются в кровоток или в лимфатические пути. После распространения опухолевые клетки могут поражать другие органы, где они могут следовать разным судьбам, но в основном образуют растущие микрометастазы.

Агрессивный характер РПЖ обусловлен главным образом метастазированием, что облегчается десмоплазией (свойством эпителиальных тканей воспроизводить элементы соединительной ткани), специфическим микроокружением опухоли и способностью опухолевых клеток проходить EMT и принимать подвижный и инвазивный фенотип. При этом изменяется адгезия между клетками и клеточным матриксом, теряется клеточная полярность, деградируется ECM и усиливается взаимодействие клетка-строма.

Передача сигналов TGF-β играет центральную роль в развитии злокачественного состояния богатых стромой карцином, таких как рак молочной железы и аденокарцинома протоков поджелудочной железы (PDAC). TGF-β сверхэкспрессируется в опухолевой ткани и его
избыточная экспрессия коррелирует с плохим прогнозом.

Отметим, что на ранних стадиях он действует как супрессор опухолей, ингибируя клеточный цикл и способствуя апоптозу, и только на поздних стадиях он функционирует как промотор, усиливающий нестабильность генома, уклонение от иммунитета, неоангиогенез и метастазирование. Это явление было названо «парадоксом TGF-β» и тесно связана с началом программ EMT во время прогрессирования опухоли.

В нормальных условиях отделение эпителиальных и эндотелиальных клеток от ЕСМ приводит к аноикису (апоптозу зависимых от якоря клеток), а чувствительность к аноикису поддерживается белками клеточной полярности и контролируется кооперативным способом с помощью TGF-β, путей Wnt и Hippo. EMT индуцирует устойчивость опухолевых клеток к аноикису.

Активация RHO-GTPases и особенно RAC1 является ключевым шагом в механизме EMT и вероятным фактором, способствующим тубулоинтерстициальному фиброзу и MET. Так, специфичная для поджелудочной железы активация Ki-RAS ведет к ацинарно-протоковой метаплазии (ADM) и образованию предшественников PanIN. Механическая жесткость / жесткость матрикса (опухолевого) микроокружения играет решающую роль в продвижении EMT, контролируя субклеточную локализацию и передачу сигналов вниз по течению путей RAC1 и RAC1b.

Репрессия генов, кодирующих эпителиальные белки клеточных контактов, сопровождается активацией генов, продукты которых способствуют мезенхимальной адгезии. В частности, снижение экспрессии Е-кадгерина уравновешивается повышением экспрессии мезенхимального нейронального кадгерина (N-кадгерина), что ведет к "переключению кадгерина". Изменения в экспрессии генов, кодирующих цитоскелет и белковые комплексы полярности, также способствуют прохождению ЭМП.

Фактор Foxa2, являющийся антагонистом фактора Snail (SNAI1) в регуляции экспрессии гена эпителиального маркера E-кадгерина, отвечает за ингибирование ЭМП, поэтому экспрессия его гена в метастазирующей опухоли также подавляется, при этом в дифференцированных раковых клетках экспрессия Foxa2 присутствует. SOX9 в отличие от Pdx1 и FoxA2, очевидно, способствует ЭМП.

[Валентин555]

А теперь вам ответ - рак вызывается споровыми. именно они меняют работу клетки и перерождают ее. И вся ваша теория также вписывается в это утверждение. А лечится рак очень просто - за 20 дней.

[albert52]

Холангиоцеллюлярный рак является болезнью пожилых людей, наибольшее число заболевших приходится на возраст 50 — 70 лет, а пик заболеваемости приходится на восьмую декаду жизни. Заболевание несколько чаще встречается у мужчин, чем у женщин, что, возможно, связано с более частой встречаемостью у них первичного склерозирующего холангита, который является одним из факторов риска при развитии холангиокарцином.

В последние 30 лет наблюдается значительный рост частоты возникновения холангиоцеллюлярного рака у пациентов старше 45 лет, что прежде всего, связано с улучшением качества диагностики и ростом числа факторов риска.

Холангиокарцинома, наряду с раком поджелудочной железы, раком желчного пузыря и раком ампулы Фатерова соска, относится к опухолям билиарной зоны.

По своей гистологической структуре холангиоцеллюлярный рак в 90—95% случаев относится к аденокарциномам с различной степенью дифференцировки (преимущественно — высокодифференцированной). Также могут встречаться аденосквамозные, плоскоклеточные, перстневидноклеточные, муцинозные и анапластические раки.

Первоначальные трансформации, приводящие к развитию рака, по всей видимости, начинаются в плюрипотентных стволовых клетках печени. Считается, что развитие холангиокарциномы происходит по тому же пути, что и развитие рака толстой кишки — начинаясь с гиперплазии и метаплазии, через дисплазию, к появлению собственно злокачественной опухоли. Считается, что наличие хронического воспаления и обструкция желчевыводящих путей способствуют развитию холангиокарциномы.

В зависимости от локализации опухоли холангиоцеллюлярный рак подразделяется на:
- внутрипеченочные (периферические) холангиокарциномы, происходящие из внутрипеченочных желчных протоков. Это опухоли, находящиеся в толще ткани печени и занимающие второе место по частоте после гепатоцеллюлярного рака среди первичных опухолей печени. Они составляют 10—25% всех случаев холангиокарцином, с равной частотой на каждый долевой проток. По макроскопической структуре внутрипеченочный холангиогенный рак делится на три основных вида: массивный — наиболее частый, инфильтрирующий - перипротоков, и внутрипротоковый — с папиллярным ростом или с формированием опухолевого тромба.
- внепеченочные холангиокарциномы, исходящие из внепеченочных желчных путей, которые, в свою очередь подразделяются на проксимальные и дистальные холангио -карциномы. Первые составляют до 50% всех холангиокарцином.

Первые симптомы, с которыми сталкивается врач гастроэнтеролог, обычно связаны с непроходимостью желчных протоков. Больной обращается с жалобами на пожелтение кожных покровов, зуд. Часто наблюдается потемнение мочи и обесцвечивание каловых масс. Из-за нарушения усвоения жиров пациенты теряют вес. Снижение массы тела также может быть связано с отсутствием аппетита, тошнотой, рвотой, раковой интоксикацией. На поздних стадиях заболевания появляются боли в правом подреберье. Холангиокарцинома может осложняться холангитом (воспалением желчных протоков). У больных повышается температура, появляются симптомы лихорадки.

Прогноз при ХГК очень н***агоприятный. Средний срок выживаемости после выставления диагноза составляет 24 месяца (при внутрипеченочных холангиокарциномах составляют 18-30 месяцев, при воротных 12-24 месяца). Большая часть пациентов умирает в течение первого года после верификации диагноза.

В патогенезе идентифицировано два различных молекулярных подкласса с отличительным клиническим поведением. Класс «воспаления» (38% пациентов), характеризуемый активацией воспалительных сигнальных путей, сверхэкспрессией цитокинов и активацией STAT3 , и класс «пролиферации» (62% пациентов) характеризовался активацией онкогенных сигнальных путей.

Так, экспрессия VEGF (эндотелиального фактора роста сосудов) увеличивается при многих раковых заболеваниях желчных путей, и его экспрессия связана с метастазированием и плохой выживаемостью.

[albert52]

В зависимости от размера протока внутрипеченочное билиарное дерево можно подразделить на малые и большие внутрипеченочные желчные протоки (iBD). Маленькие iBD выстланы маленькими кубовидными холангиоцитами, коммитированные предшественники которых происходят от собственно стволовых клеток печени, тогда как столбчатые и слизистые холангиоциты выстилают большие iBD. Как правило, большие iBD содержат перибилиарные железы в стенке. Внепеченочное билиарное дерево имеет общие анатомические особенности с большими iBD, а также главным и междольковыми протоками поджелудочной железы.

Гистологические варианты холангиокарциномы (CCA) отражают фенотип пораженного протока и предполагаемой клетки происхождения. Обычный внутрипеченочный CCA (iCCA) имеет два основных варианта: iCCA небольшого протокового типа возникает в малых iBD с кубовидными холангиоцитами, представляющими предполагаемую исходную клетку происхождения опухоли, а iCCA большого протокового типа включает большие iBD и происходит от столбчатых холангиоцитов и перибилиарных клеток. Примечательно, что CCA-подобные опухоли HCC ( гепатоцеллюлярные карциномы ) обнаруживают признаки экспрессии, подобные эмбриональным стволовым клеткам, дополнительно подтверждая участие бипотентных печеночных клеток-предшественников. Отсюда подавляющее большинство перихилярных CСА (pCCA) и дистальных CCA (dCCA) происходит из выстилающего протоки эпителия и перибилиарных желез.

Что же касается сходства iССА и p/d CCFс раком поджелудочной железы, то у них большое сходство как предраковых состояний: PanIN в поджелудочной железе и BilIN в желчных протоках, так и вида опухолей: эти злокачественные новообразования макроскопически проявляются в виде плотных сероватых инфильтрирующих масс с узловато-склерозирующим типом роста; гистологически оба могут продуцировать муцин. Как правило, это хорошо дифференцированные канальцевые аденокарциномы, иногда с микропапиллярным компонентом, обычно проявляющиеся периневральной и лимфоваскулярной инвазией и характеризующиеся обильной фиброзной стромой.

Преобладающие геномные изменения в CCA связаны с эпигенетическими процессами. Эпигенетические нарушения – гиперметилирование промоутера и дисрегуляция микроРНК. Гиперметилирование промоутера ( последовательности нуклеотидов ДНК, узнаваемой РНК-полимеразой как стартовой площадки для начала транскрипции ) выключает гены-супрессоры: CDKN2 (83% ХГК), SOCS3 (62%), RASSF1A (69%) и APC (47%).

В эмбриогенезе билиарного древа ключевую роль играет сигнальный путь Notch, нарушение его регуляции присутствует в онкогенезе ССА. Активация Notch способствует переходу нормальных гепатоцитов в билиарные клетки – предшественники iCCA. Путь Notch, как известно, участвует в восстановлении желчных протоков, росте, тубулогенезе, фиброзе и поддержании ниши стволовых клеток. Сверхэкспрессия или аберрантная экспрессия рецептора Notch описана как в iCCA, так и в pCCA и dCCA .

Нарушения другого сигнального пути – Hedgehog встречается в разных опухолях, включая ССА. Ингибирование Hedgehog циклопамином тормозит миграцию, пролиферацию и инвазивность клеток ССА. PDGF ( фактор роста тромбоцитов ) – антагонист циклопропамина, напротив, стимулирует онкогенез ССА.

Сигнальный путь Wnt активируется в большинстве ССА, отчасти как эффект высвобождения лигандов Wnt воспалительными макрофагами, инфильтрирующими строму, но также как следствие изменений метилирования ДНК, направленных на этот путь и / или мутации генов, кодирующих ключевые компоненты канонического пути передачи сигналов WNT-β-catenin. Промотор ингибитора пути WNT-β-catenin SOX17 был гиперметилирован в опухолевой ткани CCA по сравнению со здоровой тканью, что коррелировало с худшим прогнозом после резекции опухоли.

CSCs ( раковые стволовые клетки ) выражают черты EMT в CCA человека. Интересно, что CCA, возникающая у пациентов с PSC ( первичным склерозирующим холангитом ), характеризуется ранними проявлениями EMT и высокой экспрессией маркеров стволовых и / или клеток-предшественников в перибилиарных железах, подтверждая связь между EMT и стволовостью в инициации опухоли. EMT-TFs, такие как ZEB1, регулируют экспрессию маркеров CSC путем ингибирования членов семейства miR-200, хорошо известных мощных репрессоров стволовости.

[albert52]

Рак желудка

Рак желудка является гетерогенной патологией по анатомическому расположению и гистологическим подтипам. Из трех основных типов рака желудка, аденокарциномы желудка (GC), неходжкинской лимфомы и стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, приблизительно 95% составляют GC, который остается одним из наиболее часто диагностируемых видов рака в мире. Что касается местоположения, GC может возникать в кардиальной или некардиальной областях желудка.

Кардиальная GC делится на две различные этиологические сущности: GC кардии, подобной пищеводу, которая связана с гастроэзофагеальным рефлюксом, курением и диетой и часто встречается в регионах с низким риском GC, и дистальной желудочно-подобной GC кардии, связаной с наличием H. pylori и атрофией слизистой, и наиболее частым вариантом GC кардии в регионах с высоким риском GC.

GC некардиального типа в соответствии с классификацией Лорена подразделяются на два гистологических варианта, называемые GC кишечного и диффузного типов. GC кишечного типа характеризуется образованием железистых структур, дистальной локализацией в желудке и обычно встречается у пожилых людей. Она также чаще встречается у мужчин (соотношение 2: 1) и у лиц с более низким социально-экономическим статусом. Этому типу GC часто предшествует предраковая фаза, которая начинается с перехода нормальной слизистой оболочки в мультифокальный атрофический гастрит. Это первоначальное гистологическое изменение сопровождается кишечной метаплазией, дисплазией и, наконец, аденокарциномой.

С другой стороны, GC диффузного типа плохо дифференцируется, поражает более молодых людей и тесно связана с генетической предрасположенностью (вариант наследственного диффузного GC, который связан с мутациями зародышевой линии в CDH1 , гене, кодирующем E-кадгерин). Кроме того, она не связана с формированием предраковых поражений и, как было установлено, распостраняется на всю поверхность желудка. Этот тип GC одинаково присутствует у представителей обоих полов и связан с худшим прогнозом по сравнению с GC кишечного типа.

Выявлено несколько факторов, которые способствуют развитию GC: к ним относятся бактериальные ( H. pylori ), факторы хозяина и факторы окружающей среды. Helicobacter pylori - грамотрицательная бактерия, поражающая почти 50% населения. В слизистой оболочке желудка большая часть H. pylori находится в слое слизи, но они также могут прикрепляться к эпителиальным клеткам, что приводит к поддержанию, распространению и серьезности инфекции. Инфекция H. pylori была связана с развитием ряда заболеваний, включая язвенную болезнь (10%), некардиальную GC (1-3%) и лимфому, ассоциированную со слизистой оболочкой желудка (MALT) (<0,1 %).

Более того, эта бактерия ассоциирована с тремя различными фенотипами у инфицированного хозяина:
(1) гастрит с преобладанием поражения дна и тела желудка, который может привести к атрофическому гастриту, гипохлоргидрии и развитию GC;
(2) фенотип язвы двенадцатиперстной кишки, при котором гастрит с преобладанием антрального отдела желудка приводит к повышенной секреции кислоты желудочного сока;
(3) доброкачественный фенотип, при котором бактериальная инфекция вызывает легкий смешанный гастрит, который оказывает незначительное влияние на выработку кислоты желудочного сока.

H. pylori приобретается в начале жизни, большинство людей заражается в возрасте до 10 лет при контакте с близкими, которые являются общим источником инфекции. Было высказано предположение, что раннее заражение может быть связано с широким спектром патологий, связанных с инфекцией H. pylori, и с очень устойчивыми уровнями заболеваемости GC в генетически восприимчивых популяциях, которые мигрировали в развитые страны. При отсутствии антибактериальной терапии H. pylori инфекция обычно сохраняется на всю жизнь.

Способность H. pylori выживать и колонизировать желудок связана с рядом механизмов. Самое главное: H. pylori в отличие от других бактерий вырабатывает большое количество фермента уреазы, гидролизующего мочевину до аммиака, который впоследствии взаимодействует с ионами водорода в желудке с образованием аммония.

Кроме того, H. pylori экспрессирует несколько белков внешней мембраны, включая антигенсвязывающий адгезин группы крови (BabA), адгезин, связывающий сиаловую кислоту (SabA) и внешний воспалительный белок (OipA), которые, по-видимому, связываются с рецепторами на поверхности эпителиальных клеток желудка, что снижает скорость выведения бактерий в результате перистальтики. H. pylori противодействует нехватке питательных веществ, вызывая воспаление тканей и, используя специальные системы, повышают усвоение питательных ресурсов.

Тот факт, что более одного штамма H. pylori могут колонизировать слизистую оболочку желудка, дает H. pylori возможность приобретать новые генетические последовательности и подвергаться событиям рекомбинации.

Хотя инфекция H. pylori была признана наиболее важным фактором риска развития GC и классифицирована ВОЗ в 1994 году как канцероген класса 1, этиология GC также включает факторы хозяина и окружающей среды. Об этом свидетельствует тот факт, что только у 1–3% пациентов, инфицированных H. pylori, развивается GC, и что прогрессирование до GC у некоторых субъектов происходит даже после уничтожения бактерии.

[albert52]

В группу риска развития РЖ следует отнести лиц, с детского возраста имеющих высокие показатели обсемененности слизистой оболочки H. pylori или страдающих заболеваниями, ассоциированными с хеликобактериозом; пациентов, в течение значительного времени страдающих хроническим гастритом (как с пониженной, так и с нормальной или повышенной кислотностью), аденомами (аденоматозными полипами), язвенной болезнью желудка, пернициозной анемией, с резецированным желудком, болезнью Менетрие, а также в случае семейной предрасположенности к РЖ.

Хронический гастрит (некоторые исследователи его рассматривают как гастропатию, так как атрофические и пролиферативные процессы превалируют над воспалительными) предшествует возникновению рака желудка в 73,5-85 % случаев.

Аденоматозные полипы (аденомы) представляют собой аналог аденом толстой кишки. Эти новообразования имеют вид узла на широком основании. Микроскопически представляют собой тубулярные и тубулопапиллярные хаотические эпителиальные разрастания, выстланные высоким цилиндрическим эпителием, с вытянутыми и расположенными на различных уровнях ядрами и высоким ядерно-цитоплазматичес -ким отношением. Частота малигнизации аденом чрезвычайно высока и кол***ется, по данным большинства исследователей, в пределах 30-40 %.

Для обозначения предраковой эпителиальной пролиферации слизистой оболочки желудка, промежуточной между гиперплазией и раком, предложен термин «желудочная интраэпителиальная неинвазивная неоплазия» (синоним «дисплазия»). Для нее характерны нарушение дифференциации клеток с клеточной атипией, а также дезорганизация структуры слизистой оболочки.

В гистологической классификации опухолей желудка ВОЗ (2000) выделены 2 степени выраженности интраэпителиальной неоплазии: слабая (low-grade) и тяжелая (high-grade). Слабо выраженную интраэпителиальную неинвазивную неоплазию очень трудно отличить от регенерирующего эпителия. Появление высокой степени интраэпителиальной неоплазии - маркер повышенного риска развития и этап морфогенеза РЖ. Последнее поражение рассматривается как внутрислизистая неинвазивная карцинома, которая может выглядеть как плоское (дисплазия) или возвышающееся (аденома) поражение.

Следует отметить, что у пациентов с кишечной метаплазией в зоне пищеводно-желудочного перехода и в пищеводе риск развития рака существенно выше, чем у пациентов с кишечной метаплазией в «некардиальном» отделе желудка.

Процесс опухолевой трансформации клеток до первых клинических проявлений РЖ длительный, многоэтапный. Продолжительность «естественной эволюции» РЖ составляет 15-25 лет, что обусловливает возможность его диагностики на ранней стадии, которая может продолжаться с момента обнаружения заболевания от 6 мес до 10 лет и более. Лица с высокой степенью риска заболевания РЖ, у которых морфологически была диагностирована тяжелая интраэпителиальная неоплазия (дисплазия) эпителия, подлежат динамическому наблюдению с обязательным проведением рентгеноскопии и гастроскопии не менее чем 2 раза в год.

РЖ подразделяют на 2 основные категории: ранний (early carcinoma) и распространенный (advanced carcinoma). К раннему относят рак, поражающий слизистую оболочку желудка или подслизистый слой, независимо от наличия или отсутствия метастазов в лимфатических узлах, которые можно диагностировать лишь гистологически. При нем 5-летняя выживаемость находится в пределах 90-100 %.

На практике применяется ставшая классической классификация, предложенная в 1926 г. R. Borrmann. В этой классификации определены критерии четырех анатомических типов роста распространенного рака:
• тип I - полиповидный тип, обладающий экзофитным ростом в просвет желудка;
• тип II - экзофитный изъязвленный тип опухоли, характеризующийся изъязвлением с приподнятыми краями и четкими границами - так называемый блюдцеобразный рак;
• тип III - язвенно-инфильтративный тип, имеющий вид изъязвления, без четких границ с окружающей слизистой оболочкой желудка и с интрамуральной инфильтрацией желудочной стенки;
• тип IV - диффузно-инфильтративный тип, распространяющийся поверхностно в слизистой и подслизистой оболочке с образованием плоских поражений с наличием мелких изъязвлений или без них. В распространенной стадии образуется диффузное циркулярное утолщение стенки желудка на значительном протяжении по типу «кожаной бутылки», зачастую с минимальными изменениями в слизистой оболочке.

Гистологическое строение РЖ отличается многообразием форм аденокарциномы, происходящей из камбиальных эпителиальных клеток слизистой желудка, находящихся в области шейки желудочных желез. Размножаясь эти клетки как поднимаются в зону покровного эпителия, так и спускаются в главную часть желез; этим железы желудка напоминают крипты толстой кишки.

Во многих случаях обнаруживаются сочетания различных гистологических форм РЖ. По мере инвазии карциномы в глубь стенки желудка комплексы опухолевых клеток зачастую утрачивают дифференцировку и предстают в виде мелких лимфоцитоподобных клеток, образуя тяжи и мелкие трубчатые структуры.

Что же касается деления рака на кишечную и диффузную формы, то оно предстввляет значительный клинический интерес. Высокая пролиферативная активность клеток «кишечного» рака определяет высокую скорость их роста. Быстрое клиническое течение рака интестинального типа определяет его ранние клинические проявления, а тесная связь клеток ведет к меньшей инвазивности, чем обеспечивается возможность радикальной операции.

Диффузный тип рака обладает более низкой пролиферативной активностью, что определяет длительность латентного течения таких опухолей. Слабая связь клеток друг с другом ведет к высокой инвазивности диффузного рака, что определяет больший объем радикального оперативного вмешательства и объясняет более низкий процент 5-летней выживаемости.

[albert52]

Опухоли чаще возникают в антруме или нижней трети желудка, наиболее часто на малой кривизне. Некоторые из таких опухолей многоцентровые. Их локализация, видимо, меняется с возрастом, с увеличением проксимальных опухолей и снижением их в антруме.

Два фенотипа для геномной нестабильности являются общепринятыми при РЖ: фенотип, ассоциированный с микросателлитной нестабильностью (МSI), и фенотип, связанный с хромосомной нестабильностью (ХН). Эти фенотипы не являются независимыми и в некоторых случаях могут накладываться друг на друга.

Анеуплоидия ДНК наблюдалась уже во внутрислизистых GC диаметром менее 5 мм, а также в ранних GC. Сходным образом, изменения числа копий были обнаружены в предшественниках GC, a MSI был идентифицирован при кишечной метаплазии, аденоме желудка и ранней GC.

MSI ( микросателлитная нестабильность ) выявляется до 44% случаев при раке желудка, чаще при кишечной форме и связана с гиперметилированием. Наиболее ее заметным эффектом является мутация рецептора TGF-β ( трансформирующего фактора роста ), снижающая его росттормозящие и проапоптические эффекты. Впрочем, на поздних стадиях он вносит существенный вклад в формирование инвазивного фенотипа.

CIMP ( фенотип метилирования островков CpG c глобальным гиперметилированием генома, приводящий к отключению генов-супрессоров опухоли ) присутствует в 15% кишечной метаплазии и 50% аденом. Вообще, метилирование CpG островков может считаться третьим молекулярным фенотипом РЖ, и гены, имеющие отношение к развитию опухоли, такие как APC ( (аденоматозного полипоза толстой кишки), CDH1, MHL1, CDKN2A, CDKN2B и RUNX3, часто подвергаются метилированию. Причиной инактивации генов CDKN2A, CDH1 и MLH1 чаще является именно метилирование промотора, а не мутации.

RUNX3 – это ген, кодирующий белок, относящийся к семейству транскрипционных факторов, содержащих Runt-домен. Гетеродимер этого домена и бета-субъединицы образуют комплекс, который связывается с основной последовательностью ДНК 5'-PYGPYGGT-3 ', обнаруженной в ряде энхансеров и промоторов, и может активировать или подавлять транскрипцию. Потеря или существенное снижение экспрессии RUNX3 протеина при РЖ значимо ассоциировано с низкой выживаемостью.

При раке желудка гиперактивированы онкогены EGF, Erb-B2, Erb-В3. Все 3 онкогена – эпидермальные факторы роста – полипептиды, функционирующие как сигналы, стимулирующие пролиферацию опухолевых клеток. Выраженная гиперэкспрессия этих онкогенов, отмечаемая при кишечной форме рака желудка, является индикатором плохого прогноза даже при высокой дифференцировке опухолей. Показано, что антитела к гену Егb-В2 тормозят рост опухолевых клеток.

Гетерозиготные мутации зародышевой линии неоднократно обнаруживались в гене E-кадгерина ( CDH1 ) и гене α-E-катенина ( CTNNA1 ), что подчеркивает их инактивацию и, следовательно, снижение сцепления клеток. Мутации этих генов считаются главной причиной HDGC ( наследственный диффузный рак желудка ). У людей с мутацией в гене CDH1 пожизненный риск диффузного рака желудка оценивается от 67% до 70% для мужчин и от 56% до 83% для женщин к 80 годам. Женщины с мутацией в гене CDH1 имеют также к 80 годам примерно от 39% до 52% риска развития дольчатого рака молочной железы.

Обычно каждая клетка имеет по 2 копии каждого гена: 1 унаследован от матери и 1 унаследован от отца. HDGC следует аутосомно-доминантному типу наследования, при котором мутация происходит только в 1 копии гена. Это называется мутацией зародышевой линии. Следовательно, ребенок, у которого есть родитель с мутацией, имеет 50% шанс унаследовать эту мутацию.

Мутация супрессорных генов Р53, МСС, АРС регистрируется у 30-65% больных раком желудка, обычно при кишечной форме. G-17 гастрин – фактор роста, продуцируемый слизистой желудка. Как оказалось, он является транскрипционным активатором гепарин связанного эпидермального фактора роста (Heparin binding epidermal growth factor HB-EGF), который усиливает опухолевую пролиферацию.

Важную роль в канцерогенезе GC принадлежит нарушениям процессов апоптоза и, соответственно, нарушениям в сигнальных путях, его регулирующих, прежде всего пути AKT, который наиболее часто подвержен гиперактивации. Для атрофического гастрита без хеликобактерного инфицирования характерен средний уровень ИА (индекса апоптоза) и низкий уровень экспрессии mTOR, при метаплазии слизистой отмечалось как повышение ИА, так и уровня экспрессии mTOR, а при раке желудка ИА значительно снижался, а экспрессия mTOR оставалась на высоком уровне. Учитывая высокмй уровень биосинтетических процессов в раковых клетках это не удивительно.