Новая теория рака. 2-ая редакция

[albert52]

Вставка.
FoxO и клеточный цикл

Факторы FoxO регулируют ряд клеточных процессов, участвующих в принятии решений о судьбе клеток, в зависимости от типа клеток и окружающей среды, включая метаболизм, дифференцировку, апоптоз и пролиферацию. Ключевым механизмом, с помощью которого FoxO определяет судьбу клеток, является регуляция аппарата клеточного цикла, и поэтому клеточные последствия дерегуляции FoxO часто проявляются в нарушении клеточного цикла. Следовательно, нарушение регуляции факторов FoxO вовлечено в развитие множества пролиферативных заболеваний, в частности рака.

Семейство FoxO является продуктом увеличения сложности, необходимой для развития высших организмов. К настоящему времени идентифицированы четыре изоформы FoxO (FoxO1, FoxO3a, FoxO4 и FoxO6) в клетках млекопитающих (у людей было идентифицировано по крайней мере 17 подклассов факторов транскрипции Fox).

Клеточная пролиферация включает в себя вход в клеточный цикл из состояния покоя (фаза G0) и успешное прохождение через G1 (фаза паузы 1), S (синтез ДНК), G2 (фаза паузы 2) и M (митоз) клеточного цикла. Фазовые переходы клеточного цикла находятся под строгим контролем сложного набора регуляторных белков клеточного цикла, а прохождение каждой фазы клеточного цикла контролируется в первую очередь совместной активностью специфических циклин-зависимых киназ (CDK) и их регуляторных функций на субъединицы - циклины. Одной из первых функций, обнаруженных для белков FoxO млекопитающих, была их способность регулировать фазовый переход G1 / S .

Развитие клеточного цикла от фазы G1 к фазе S зависит в первую очередь от активации факторов транскрипции E2F посредством последовательного гиперфосфорилирования белков семейства ретинобластомы (pRB) (то есть pRB, p107 и p130), опосредованного циклин-D / комплекс Е-CDK. Во время ранней фазы G1 уровни экспрессии циклинов D-типа активируются митогенными сигналами, что приводит к повышенным уровням активных комплексов циклин D-типа-CDK4 / 6.
Фактически, циклины D-типа являются первыми компонентами аппарата клеточного цикла, которые индуцируются в ответ на митогенную стимуляцию, тем самым обеспечивая связь между пролиферативными сигналами и клеточным циклом. Эти холоферменты циклин D-CDK4 / 6, как полагают, имеют решающее значение для продвижения клеток через точку рестрикции, место в поздней фазе G1, после которой клетки часто становятся независимыми от факторов роста и невосприимчивыми к подавляющим сигналам.

Было показано, что сверхэкспрессия конститутивно активной ядерной формы FoxO1 или FoxO3a подавляет активность CDK4 и вызывает остановку клеточного цикла в фазе G1. Еще не доказано, что белки FoxO подавляют экспрессию циклинов D-типа посредством прямого связывания с промоторами их генов; однако белки FoxO могут их опосредованно подавлять за счет усиления транскрипции Bcl-6, известного репрессора транскрипции гена циклина D2. Также стоит упомянуть, что сигнальный путь PI3K – АКТ непосредственно участвует как в транскрипции гена циклина D1 , так и в стабилизации белка.
Таким образом, повышенный уровень активности PI3K-AKT в сочетании с сопутствующей инактивацией FoxO будет индуцировать циклин D1 на нескольких уровнях, что приводит к аномально высоким уровням активности циклина D1-CDK4 / 6 и быстрому переходу в S-фазу.

Регуляция фазового перехода G1 / S с помощью FoxO также в значительной степени зависит от ингибиторов циклин-зависимых киназ (CKI). Существует два различных класса CKI: семейство Cip / Kip (то есть p21 Cip1 , p27 Kip1 и p57 Kip2 ) и семейство INK4 (то есть p15 INK4b , p16 INK4a , p18 INK4c и p19 1NK4d ). В то время как члены семейства Cip / Kip образуют ингибирующие гетеротримерные комплексы с циклин-CDK, члены INK4 образуют комплекс только с CDK4 и CDK6.
Было показано, что белки FoxO непосредственно повышают регуляцию транскрипции p21 Cip1 и p27 Kip1 членов Cip / Kip и таким образом, могут ингибировать активность CDK-циклинов A, E и D. Два специфических ингибиторов CDK4 / 6, p15 INK4b и p19 INK4d, также оказались мишенями FoxO в индукции остановки клеточного цикла G1.

Функциональным следствием FoxO-опосредованного нарушения образования комплекса циклин-CDK является снижение фосфорилирования белков семейства pRB и, следовательно, транскрипционной активности E2F. Однако FoxO может также напрямую нацеливаться на членов семейства pRB p107 и p130 (также называемых pRB2); FoxO3a и FoxO4 млекопитающих непосредственно активируют транскрипцию гена p130 , который может побуждать клетки к остановке клеточного цикла и переходу в состояние покоя.

Было показано, что во время вступления в клеточный цикл киназа циклин D-CDK4 / 6 запускает частичное фосфорилирование белка pRB, что приводит к дерепрессии небольшого количества генов E2F, включая циклин E. Затем экспрессия циклина E активирует CDK2 для дальнейшего фосфорилирования белков pRB, что приводит к экспрессии полного набора регулируемых E2F регуляторных генов клеточного цикла. Следовательно, FoxO-опосредованная репрессия циклина D-типа, активация CKI и p130 в конечном итоге приведет к подавлению всех регулируемых E2F регуляторов клеточного цикла, необходимых для входа в клеточный цикл.

Остановка клеточного цикла в контрольной точке G2 / M является критическим компонентом стрессовой реакции в клетке, позволяя восстановить повреждение ДНК. Более того, недостатки в контроле контрольных точек фазы G2 / M часто связаны с геномной нестабильностью и онкогенезом. Факторы транскрипции FoxO, как сообщается, также играют роль в поздних фазах клеточного цикла млекопитающих. Так, активация FoxO3a во время S-фазового перехода будет вызывать остановку клеточного цикла G2 / M. Более того, было показано, что в ответ на повреждение ДНК FoxO3a активирует экспрессию гена остановки роста и ответа на повреждение ДНК GADD45a, чтобы опосредовать остановку клеточного цикла G2 / M и запускать репарацию ДНК .

Суперсемейство цитокинов трансформирующего фактора роста β (TGFβ) регулирует широкий спектр клеточных функций, включая прогрессирование клеточного цикла, и нарушение регуляции этого пути связано с онкогенезом. Например, TGFβ ингибирует пролиферацию первичных злокачественных эпителиальных клеток, вызывая остановку клеточного цикла за счет активации группы факторов транскрипции Smad, которые часто мутируют в опухолях. При этом ключевым компонентом передачи сигналов TGFβ является образование комплекса Smad-FoxO3a, который необходим для индукции экспрессии гена p21 Cip1.
Таким образом, FoxO представляет собой точку конвергенции пути PI3K-АКТ с сигнальным каскадом TGFβ, чтобы регулировать прогрессию клеточного цикла. Интересно, что индукции экспрессии p21 Cip1 комплексами FoxO-Smad противостоит FoxG1, тканеспецифический паттерн экспрессии которого, в первую очередь обнаруживаемый в ткани мозга, указывает на сценарий, при котором клеточное происхождение влияет не только на результат, но и на регуляцию передачи сигналов FoxO (например, в глиомах).

Также экспрессия гена FoxM1 может негативно регулироваться целевым геном FoxO3a Mxi1. Кроме того, индуцированная FoxO3a экспрессия CKI может ингибировать комплексы CDK-циклин, которые необходимы для активации и ядерной локализации FoxM1. FoxM1 выполняет критическую функцию в переходе G2 и M, регулируя экспрессию различных регуляторных генов клеточного цикла G2 / M, включая поло-подобную киназу, циклин B , циклин A , CDC25B и CDC2, а потеря FoxM связана с остановкой контрольной точки G2 / M и потерей целостности митотического веретена. Сверхэкспрессия FoxM1 посредством хромосомной амплификации или активации транскрипции, например, через Gli-1, связана с развитием и прогрессированием многих типов рака, включая рак груди, печени, простаты, мозга и легких.

С точки зрения продолжительности жизни эукариотического многоклеточного организма FoxO вызывает остановку клеточного цикла, но в то же время увеличивает продолжительность жизни клетки. Возможно, самый интригующий вопрос возникает из-за параллелей между p53 и FoxO, оба которых подавляют развитие опухолей, но баланс активности которых может частично контролироваться петлей отрицательной обратной связи между двумя белками. Действительно, p53 может индуцировать экспрессию киназы, фосфорилирующей и исключающей из ядра FoxO3a, а FoxO3a в свою очередь может ингибировать опосредованную p53 репрессию экспрессии SIRT1, которая связывает и деацетилирует p53.

[albert52]

Рак молочной железы

В настоящее время для определения адекватной тактики лечения используется молекулярно-генетическая классификация рака молочной железы, предложенная в 2000 г. Perou C.M. и соавт. Данная классификация основана на выделении группы из 465 генов, распределяющихся на четыре экспрессионных паттерна, соответствующих люминальному А, люминальному В, HER2/neu позитивному и «трижды негативному» раку молочной железы. Каждый из перечисленных молекулярно-генетических типов характеризуется особенностями ответа опухоли на проводимое лечение и различным исходом заболевания.

Люминальные (А и В) раки молочной железы максимально разнообразны по морфологическому строению опухоли, в то время как трижды негативный тип и новообразования с гиперэкспрессией HER2/neu чаще характеризуются мономорфным строением инфильтративного компонента с редким присутствием в нем высоко дифференцированных тубулярных структур. Кроме того, при трижды негативном раке молочной железы отмечается преобладание паренхиматозного компонента и выраженная воспалительная инфильтрация стромы опухоли.

Люминальный тип А рака молочной железы составляет около 30-45% от всех наблюдений, является эстроген-зависимой группой, диагностируется преимущественно у женщин в постменопаузе. При иммуногистохимическом исследовании обнаруживается позитивная экспрессия рецепторов к половым гормонам (эстрогенам и прогестерону), негативная экспрессия HER2/neu и низкая пролиферативная активность (экспрессия Ki67 менее 20%). Для этой группы, в сравнении с остальными, определяются низкие показатели рецидивирования и высокие - общей выживаемости. Эта гистогенетическая группа рака молочной железы характеризуется высокой чувствительностью к гормональной терапии (тамоксифен, ингибиторы ароматазы).

Люминальный тип В встречается в 14-18% случаев, является эстроген-зависимой опухолью и обнаруживается у более молодых больных. Характеризуется позитивной экспрессией рецепторов к эстрогенам и прогестерону. В зависимости от HER2/neu статуса и пролиферативной активности подразделяется на два варианта: с экспрессией Ki67 более 20% в сочетании с негативным HER2/neu статусом и с позитивной экспрессией HER2/neu, независимо от уровня Ki67 (отметим, что Кi67 экспрессируется во всех фазах клеточного цикла, кроме G0). В сравнении с люминальным А, чаще сопровождается метастатическим поражением лимфатических узлов и рецидивированием. Эти новообразования чаще являются не чувствительными к химио- и гормональной терапии, но в случаях с позитивной экспрессией HER2/neu чувствительны к транстузумабу .

HER2/neu позитивный рак молочной железы встречается в 8-15% случаев (высокое содержание рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2 / ErbB2). При иммуногистохимическом исследовании определяется негативная экспрессия рецепторов к половым гормонам, позитивная экспрессия HER2/neu, высокий (экспрессия Ki67 более 20%) пролиферативный индекс. Клинически для таких опухолей характерен большой размер, частое вовлечение в метастатический процесс лимфатических узлов, низкие показатели общей выживаемости. Для этой группы опухолей эффективно назначение транстузумаба в адъювантном режиме, не чувствительны к гормонотерапии.

«Трижды негативный» (ТНР) рак молочной железы, как это следует из названия этой группы, характеризуется отсутствием экспрессии рецепторов к половым гормонам и к HER2/neu. Встречается в 27-39% наблюдений, является эстроген-независимой агрессивной опухолью и выявляется у более молодых женщин. Часто обнаруживаются мутации BRCA1. Гистологически представлен протоковым или метапластическим морфологическим типом опухоли с низкой степенью дифференцировки, ядерным полиморфизмом и некрозами паренхиматозных структур. Иммуногистохимически определяется высокая пролиферативная активность, позитивная экспрессия HER1 (EGFR1), виментина, с-kit.

В зависимости от способности экспрессировать цитокератины 5/6 и/или 14 он подразделяется на базальноподобный и небазальноподобный подтипы. «Трижды негативные» опухоли имеют большие размеры, чаще метастазируют в лимфатические узлы и отдаленные органы, характеризуются более низкими показателями выживаемости.
Только в группе больных с трижды негативным типом рака молочной железы выявлена зависимость гематогенной диссеминации от наличия лимфогенных метастазов и от количества пораженных лимфоузлов. Такие опухоли чувствительны к химиотерапии, включающей антрациклин и таксан-содержащие схемы.
При метастазировании имеет значение и выраженность инфильтративного компонента опухоли. Считается, что инвазивный протоковый рак с преобладанием внутрипротокового компонента метастазирует в регионарные лимфатические узлы редко – в 4,2% наблюдений, инвазивный протоковый рак с преобладанием инфильтративного компонента – много чаще – в 42%. Н***агоприятный прогноз имеет обнаружение инвазивного долькового рака, обладающего выраженным инвазивным ростом, склонного к множественному и двухстороннему поражению, а также обширному метастазированию. Для тубулярного и слизистого инвазивного рака характерен благоприятный прогноз.

Детально исследуются субпопуляции Т лимфоцитов. Показано, что с уменьшением реакции CD4+ Т–хелперов/индукторов и CD8+ супрессоров/цитотоксических клеток достоверно увеличивается частота метастатического поражения регионарных лимфоузлов. Частота отдаленных метастазов и стадия заболевания отрицательно коррелирует с инфильтрацией опухоли субпопуляцией CD8+ Т–лимфоцитов.

Согласно рекомендациям, принятым в Сан–Галлене, при планировании терапии больным раком молочной железы такому параметру, как гистологическая форма новообразования уделяют большое внимание. Так при особых гистологических типах, являющихся эндокриночувствительными (крибриформная, тубулярная и слизистая карциномы) назначается эндокринотерапия, в случаях с эндокринонечувствительными опухолями (апокриновая, железистокистозная и метапластическая карциномы) – цитотоксическая химиотерапия.

Что касается молекулярного патогенеза, то, например, экспрессия bcl–2 прямо пропорциональна экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону. Существуют данные об обратной связи между экспрессией bcl–2 и HER2/neu статусом, а также экспрессией p53 в первичном опухолевом узле. Белок bcl–2 тормозит апоптоз, ингибируя высвобождение из митохондрий цитохрома и апоптозиндуцирующего фактора. Взаимодействуя с митохондриями и внутриклеточными мембранами, он ингибирует липидные пероксидазные реакции на мембранах. Гиперэкспрессия bcl–2 в ткани рака молочной железы наблюдается в 25-75% случаев.

TGF–ß в нормальной ткани молочной железы является мощным ингибитором пролиферации протокового и альвеолярного эпителия. На ранних этапах канцерогенеза TGF– ß функционирует как опухолевый супрессор, oднако на более поздних стадиях канцерогенеза, уровни TGF–ß увеличиваются с прогрессией опухоли (см. выше). В целом уровень TGF–ß в злокачественных опухолях был снижен на 20% с сравнении с нормальной тканью или с доброкачественными образованиями. Здесь особенно значим уровень TGF–ß рецепторов III типа; так, у больных без метастатического поражения регионарных лимфоузлов уровень TGF–RIII был уменьшенным в 60 % случаев. У пациенток с наличием лимфогенных метастазов снижение уровня TGF–RIII наблюдалось в 64,7 %, а у больных с отдаленными метастазами – в 100 %.

[albert52]

Продолжим.

Особенность молочной железы — необычайная структурная и функциональная изменчивость. В течение жизни она многократно подвергается различным морфологическим перестройкам. Молочные железы новорожденных девочек построены довольно просто, они не имеют долек, а состоят из мелких трубочек, выстланных двумя слоями клеток: темного апокринизирующего эпителия и крупного светлого слоя клеток — миоэпителия.

Начиная с возраста 3-4 мес строение молочных желез еще более упрощается, что связано с прекращением действия материнских гормонов. До полового созревания молочные железы пребывают в состоянии относительного покоя. В период полового созревания происходит удлинение и разветвление мелких протоков, образование солидных клеточных почек на концах. Сформированные дольки появляются с началом менструации. Полное созревание эпителия молочных желез происходит во время беременности, чтобы генерировать сложные дольки и специализированные эпителиальные клетки в альвеолах, которые способны синтезировать и секретировать молоко для лактации.

У женщины молочная железа состоит из трех компонентов: кожи, подкожной жировой ткани и функциональной ткани, в состав которой входит паренхима и строма. Паренхимой является разветвленная железистая сеть из 15-20 сегментов, каждый из которых — самостоятельная экзокринная железа, протоки которых сходятся к соску и открываются на его вершине выводными протоками.

Истинное развитие ацинусов происходит в период беременности и лактации. Концевые (терминальные) протоки и ацинусы принято называть TDLU («концевыми протоково-дольковыми единицами»). Они окружены рыхлой внутридольковой соединительной тканью, отличающейся от более плотной междольковой стромы (впрочем, в период менструации эти различия стромы сглаживаются). Большинство случаев рака молочной железы возникают из эпителия TDLU, то есть являются однородной гистогенетической популяцией. Однако исторически сложилось деление РМЖ на протоковый и дольковый.

В период полового созревания эпителиальные клетки молочной железы, в частности те, которые находятся в TDLU, пролиферируют в ответ на стероиды яичников, а зрелая железа подвергается циклической пролиферации и апоптозу в течение каждого последующего менструального цикла. Так, в период менструации уменьшается количество альвеол, утолщается базальная мембрана, миоэпителиальные клетки съеживаются, постепенно темнеют, стихает пролиферация эпителия протоков. После лактации альвеолы ​​также подвергаются апоптозу. Этот процесс роста и регрессии свидетельствует о наличии иерархии стволовых и прогениторных клеток, способных регенерировать специализированные популяции эпителиальных клеток молочной железы.

В молочной железе, как и в простате, секреторные дольки образованы люминальными (просветными) и базальными клетками, среди которых много миоэпителиальных клеток. Стволовые клетки выявлены среди базальных клеток, а клетки-предшественники имеются в обоих слоях. Биология нормальных предшественников может играть важную роль в фенотипе и поведении опухоли. В частности, 70% случаев рака молочной железы выявляют ERα, а более половины ERα + клеток рака молочной железы также имеют PR.

Гормоны яичников, 17β-эстрадиол (далее E2) и прогестерон играют ключевую роль в развитии молочной железы. Хотя пренатальное развитие молочной железы относительно не зависит от этих стероидных гормонов, во время полового созревания происходит выраженный рост, для которого требуется E2. Гормоны яичников влияют на глубокие морфогенетические изменения в развитии желез путем индукции удлинения протоков, бокового ветвления, образования терминальных зачатков (TEB) и альвеологенеза.

E2 осуществляет свои биологические функции через специфические лиганд-индуцируемые ядерные рецепторы, а именно рецепторы эстрогена (ER) ERα и ERβ, причем ERα необходим для постнатального развития молочной железы, в то время как ERβ - нет. Каноническое действие ER (как и AR) включает связывание с его лигандом с сопутствующей диссоциацией от белков-шаперонов HSP, димеризацию рецептора, проникновение в ядро ​​и связывание с элементами ответа E2 (ERE), расположенными в промоторных / энхансерных областях генов-мишеней для регулирования транскрипции. ERα также предпочтительно рекрутируется в энхансерные области генов-мишеней при стимуляции E2.

ERα также может влиять на транскрипцию гена косвенно через его физическое взаимодействие с другими факторами транскрипции, такими как активаторный белок 1 (AP1), SP1, ядерный фактор-κB (NF-κB) и E2F1, а первым открытым корегулятором ERα является SRC-3 / AIB1.

Большинство коактиваторов используют специфические мотивы, называемые NR-боксами или мотивами LXXLL (X, любая аминокислота; L, лейцин), чтобы опосредовать их взаимодействие с лиганд-связывающими доменами ER. Напротив, корепрессоры ингибируют ER-опосредованную транскрипцию гена посредством прямого взаимодействия с нелигандованным ER или за счет использования бокса корепрессорного ядерного рецептора (CoRNR), присутствующего в нем, или путем конкуренции с коактиваторами за связывание ER.

Интригующий вопрос о поле ER - наличие многих корегуляторов ER (> 200). Сообщается, что дифференциальная экспрессия корегуляторов во многих тканях объясняет клеточно-специфическую регуляцию экспрессии гена-мишени E2. Комбинированные или индивидуальные модификации корегулятора также могут предоставлять различные виды деятельности для одного и того же корегулятора. Таким образом, в клетке создается репертуар корегуляторов, так что эти регуляторные молекулы используются в подходящее время и в соответствующих условиях.

SRC-1, 2 и 3, коактивируют передачу сигналов ER в эпителиальных и раковых клетках молочных желез, причем SRC-1 необходим для нормального удлинения протоков молочных желез и развития альвеол, в том числе во время беременности. Белок SRC-2 экспрессируется в эпителиальных клетках молочных желез, которые положительны в отношении рецептора прогестерона (PgR), указывая тем самым, что Src-2 молочных желез может играть решающую роль в опосредованном прогестероном пролиферативном развитии.

BRCA1 ингибирует транскрипционную активность ЕR посредством прямого взаимодействия между BRCA1 и белками ER и частично, регулируя экспрессию p300, коактиватора транскрипции для ER. Отметим, что BRCA-опосредованное ингибирование транскрипционной активности ER зависит от способности BRCA1 моноубиквитинировать ER, которая, в свою очередь, зависит от статуса ацетилирования ER. Впрочем, чем больше BRCA1, тем больше клетка компесаторно вырабатывает ЕR, так что потеря BRCA1 может приводить к ER-негативному фенотипу, обеспечивая молекулярную основу для потери экспрессии ER в большинстве злокачественных опухолей с мутантным BRCA1.

BRCA1 также транскрипционно регулирует ряд базальных и люминальных терминальных маркеров дифференцировки, которые определяют судьбу клеток в молочных железах. Так BRCA1 способствует дифференцировке по люминальному клону в координации с передачей сигналов Notch. Более того, BRCA1 также сотрудничает с GATA3, чтобы регулировать гены, критические для поддержания люминального фенотипа.
CITED-1, ядерный белок, связывающий CBP / p300, в ER-положительных клетках рака молочной железы связывается непосредственно с ER через свой домен трансактивации и сенсибилизирует клетки к E2, стабилизируя E2-зависимое взаимодействие между p300 и ER. CITED-1 может также опосредовать сигналы в регуляторной оси E2-TGF-β. Во время полового созревания CITED-1 локализуется в популяции люминальных эпителиальных клеток протоков молочных желез и в клетках TEB.

Циклин D1 сверхэкспрессируется в 50% случаев рака груди. Показано, что он коактивирует ER-зависимую транскрипцию лиганд-независимым образом, конкурируя с BRCA1 за связывание с шарнирной областью ER и тем самым проявляя коактиваторную функцию. Также циклин D1 необходим для конвергенции передачи сигналов ER и фактора роста в общем цис-элементе генов факторов роста.

E6-связанный белок (E6-AP) выполняет две независимые дискретные функции: коактивацию ER и активность убиквитин-протеинлигазы. Так, фосфорилирование ER по тирозину 537 (Y537) с помощью киназы Src усиливает связывание ER с убиквитином E6-AP, последующее убиквитинирование ER и, в конечном итоге, потерю его функции. Поэтому снижение E6-AP приводит к увеличению уровня ER. С другой стороны, E6-AP усиливает транскрипционную активность ER путем рекрутирования модификаторов хроматина, таких как p300, на промоторы генов-мишеней ER. Это предполагает тонкий баланс между функцией коактиватора E6-AP и его активностью разложения ER, что объясняет его роль в маммогенезе (E6-AP ингибирует латеральное ветвление во время развития молочных желез), а также в развитии рака груди.

[albert52]

Продолжим.

Белок HER2 принадлежит к семейству рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), состоящему из 4 трансмембранных тирозинкиназных (ТК) рецепторов: HER1 (EGFR/ErbB1), HER2 (ErbB2/neu), HER3 (ErbB3) и HER4 (ErbB4). Помимо внутриклеточного белкового ТК-домена, все рецепторы имеют трансмембранный сегмент и экстрацеллюлярный домен, ответственный за связывание с лигандом. В настоящее время известно более 10 лигандов, которые связываются с HER1, HER3 и HER4.

Лиганд, связывающийся с экстрацеллюлярным доменом, индуцирует конформационные изменения рецептора, промотирующие димеризацию его с другими членами семейства EGFR (гомо- или гетеро-), следствием чего является активация ТК-домена и аутофосфорилирование. В результате аутофосфорилирования каждый димер может запускать различные внутриклеточные сигнальные пути, передающие активирующий сигнал в ядро клетки, такие как PI3K/Akt или Ras/Raf/MAPK и STATs, которые играют важную роль в процессах онкогенеза: росте, пролиферации, выживании, подвижности клеток и апоптозе.

Лиганды к HER2 пока еще не идентифицированы. Предполагается, что он участвует в процессе димеризации в качестве корецептора, образуя гетеродимеры с другими представителями семейства EGFR. Помимо этого HER2, обладая конститутивной активностью, может принимать участие в лиганд-независимой гомо- или гетеродимеризации. Полагают, что HER2 является наиболее частым партнером для димеризации со всеми другими рецепторами, включая HER3.

В отличие от других EGFR, HER3-рецептор не обладает собственной тирозинкиназной активностью, и для генерации сигнала ему необходима гетеродимеризация. Кроме того, он содержит по крайней мере 6 доменов для связывания с регуляторной субъединицей PI3K: p85 и является наиболее мощным из всех EGFR активатором PI3K-пути. HER3 играет важную роль в реализации биологической активности HER2. Kлеточные линии РМЖ, экспрессирующие как HER2-, так и HER3-рецепторы, обладают более высокой степенью фосфорилирования Akt с ее активацией.

Основным механизмом гиперэкспрессии белка HER2 считается амплификация гена. Известно, что экспрессия HER2 способствует канцерогенезу. Однако для стимуляции клеточной пролиферации РМЖ рецептору HER2 необходим HER3, что подчеркивает значимость гетеродимерного комплекса HER2/HER3.

С развитием и прогрессированием РМЖ связана также активация рецепторов инсулино -подобного фактора роста 1 (IGF-1R). IGF-1R также относится к числу тирозинкиназных рецепторов, связываясь с IGF-1 и IGF-2, он регулирует клеточную пролиферацию и выживание. Существуют доказательства перекрестного взаимодействия между путями проведения сигнала, активированными семейством EGFR и IGF-1R. Так, в клетках РМЖ, резистентных к трастузумабу, выявлена гетеродимеризация между IGF-1R и HER2, что может являться одной из причин резистентности.

Внедрение в клиническую практику трастузумаба (Герцептин) – гуманизированного моноклонального антитела к экстрацеллюлярному домену белка HER2 – кардинально повлияло на выживаемость пациенток с HER2-положительным РМЖ, существенно улучшив как непосредственные, так и отдаленные результаты лечения. Однако вскоре после появления трастузумаба в конце 1990-х годов клиницисты начали наблюдать явное увеличение частоты метастазов в ЦНС по сравнению с историческими оценками. Дело в том, что трастузумаб плохо проникает через гематоэнцефалический барьер даже при наличии метастазов в головной мозг, следовательно, ЦНС является потенциальным убежищем для пациентов с HER2-положительным заболеванием, получающих трастузумаб.

HER4 / ErbB4 является членом семейства EGFR, который протеолитически процессируется на поверхности клетки для высвобождения цитозольного фрагмента, то есть внутриклеточного домена (4ICD), который независимо влияет на множество функций, включая действие в качестве коактиватора для ER. Установлено, что его функции зависят от местоположения. Напр., ядерный 4ICD в опухолевых клетках действует как мощный коактиватор ER, приводящий к E2-стимулированной пролиферации клеток рака груди, тогда как в молочной железе он регулирует дифференцировку и лактацию посредством пути STAT5. Цитозольный 4ICD накапливается в митохондриях, где он регулирует апоптоз.

Интересно, что Her4 сам по себе является геном, индуцируемым E2, и комплекс ER / 4ICD рекрутируется на промотор Her4 в ответ на E2. Поскольку также показано, что экспрессия Her4 необходима для стимулирующего рост действия E2 в клетках рака груди, это свиде -тельствует об участии аутокринной передачи сигналов в клетках рака груди. Кроме того, 4ICD взаимодействует с ER для усиления экспрессии PR в нормальной груди.

Семья MTA1. Белки, ассоциированные с метастазами, представляют собой небольшое семейство корегуляторов, которое включает MTA1, MTA2 и MTA3. Индивидуальные MTAs принимают участие в качестве критических компонентов комплекса ядерного ремодели -рования и деацетилирования (NuRD) и, следовательно, подавляют экспрессию целевых генов посредством деацетилирования гистонов в хроматине. Первым геном-мишенью, идентифицированным для комплекса MTA1 / NuRD, является ER, и лиганд-зависимые функции трансактивации ER репрессируются в клетках рака груди.

MTA3 также формирует комплекс Mi2-NuRD, специфичный для клеточного типа. MTA3 действует как прямой репрессор транскрипции Snail, главного регулятора эпителиально-мезенхимального перехода (EMT). Кроме того, молекулярный анализ показал снижение протокового ветвления за счет подавления Wnt4 экспрессии с помощью MTA3-NuRD комплекса.

Prohibitin (PHB) и REA (репрессор активности ER), также известный как PHB2, принадлежат к семейству белков, которые содержат эволюционно консервативный домен запрета гомологии. PHB играет разнообразную роль в клеточной дифференцировке, антипролиферации и морфогенезе. Избыточная экспрессия PHB в клетках рака груди подавляет транскрипционную активность ER, тогда как истощение увеличивает экспрессию генов-мишеней ER. PHB взаимодействует с HDAC1 через свой спиральный домен, что частично объясняет его корепрессорную активность в отношении функций трансактивации ER.
Ускоренный рост молочных желез в ответ на лечение стероидными гормонами наблюдался у гетерозиготных мышах Phb +/-, что указывает на важную роль in vivo PHB как корепрессора ER в контроле индуцированного стероидами морфогенеза молочных желез.

[albert52]

Продолжим.

Клетки, которые экспрессируют ERα, не характеризуются маркерами пролиферации. Таким образом, действие эстрогена через ERα опосредуется паракринным механизмом, способствующим пролиферации окружающих клеток. Одним из паракринных медиаторов эстрогена является амфирегулин, который также необходим для удлинения протоков.

Эпидермальный фактор роста (EGF), трансформирующий фактор роста альфа (TGFα) и нейрегулин-1 - все они необходимы для удлинения пубертатного протока, что указывает на то, что активация рецепторов семейства EGF эстрогеном имеет решающее значение для элонгации протоков.

После полового созревания молочная железа подвергается боковому ветвлению в ответ на стероиды яичников, вырабатываемые в течение менструального цикла. Этот процесс обусловлен прежде всего действиями прогестерона, который также действует на окружающие клетки через паракринный механизм. Одним из паракринных медиаторов активности прогестерона является RANKL, член суперсемейства факторов некроза опухолей, сверхэкспрессия которого приводит к преждевременному ветвлению боковых протоков и альвеологенезу, сходному с эффектами стимуляции прогестероном. Другой нижестоящей мишенью и паракринным медиатором PR является WNT-4, который активируется в первичных эпителиальных клетках молочной железы в ответ на прогестерон.

У человека в отличие от мышиной молочной железы, конечные почки не появляются и не врастают в строму молочной железы; скорее, дольки, разделенные соединительной тканью, развиваются и соединяются с центральными протоками. Дольки различаются по размеру и были классифицированы по степени их развития. Дольки I типа являются наименее развитыми и характеризуются как имеющие самую высокую экспрессию ERα и PR. Дольки созревают за счет увеличения их размера и сложности во время беременности, дольки типа IV присутствуют только у кормящих женщин. Хотя ткань молочной железы у неродившихся женщин в основном содержит дольки типа I, дольки типа II и типа III также присутствуют.

У людей пролиферация эпителиальных клеток молочной железы не достигает своего пика во время фолликулярной фазы, когда циркулирующие эстрогены находятся на максимуме, а скорее во время лютеиновой фазы, когда отношение циркулирующего прогестерона к эстрогену увеличивается. Таким образом, применение тамоксифена у женщин может ингибировать пролиферацию эпителия молочной железы во время лютеиновой фазы менструального цикла. Отметим, что дольки I типа более распространены во время фолликулярной фазы менструального цикла, тогда как дольки II типа чаще встречаются в течение лютеиновая фаза.

Транскрипционные факторы играют центральную клеточно-специфическую роль в выборе линии и клеточных решениях судьбы. Например, Gata-3 экспрессируется в эпителиальных клетках просвета и было показано, что он играет центральную роль в регуляции морфоге -неза молочной железы и дифференцировки этих клеток в процессе развития и в зрелой железе. Во время беременности GATA3, по-видимому, участвует в дифференцировке люминального эпителия, необходимой для лобулоальвеолярного развития. Потеря Gata-3, особенно во время лактации, приводит к значительному уменьшению количества дифференцированных альвеолярных клеток.

Один механизм, посредством которого Gata-3 регулирует дифференцировку клеток просвета, заключается в активации фактора транскрипции FoxA1, который важен для экспрессии ERα (аналогмчно AR). Так, дефицит FoxA1 приводит к значительному снижению экспрессии ERα и нарушение инвазии протоков вглубь молочной железы вследствие нарушения образования терминальных зачатков (нет протоков, значит нет альвеол).

ER в свою очередь индуцирует экспрессию GATA3 в клетках просвета, подразумевая, что существует взаимозависимость FOXA1, ER и GATA3 в поддержании этих клеток. Так, стимуляция лигандом приводит к образованию трехчастного энхансомного комплекса ERα, FOXA1 и GATA3, который дополнительно обеспечивает оптимальную активацию транскрипции путем рекрутирования p300 на хроматин гена-мишени. Интересно, что FOXM1 подавляет экспрессию GATA3 посредством метилирования промотора GATA3 в сочетании с DNMT3ß (ДНК-метилтрансферазой).

Экспрессия как GATA-3, так и FOXA1 связана с подтипами клеток просвета (см. выше) и имеет хороший прогноз у пациентов с ER-положительным раком груди. Здесь присутствие FOXA1 указывает на наличиие функционального комплекса ER, который хорошо поддается эндокринной терапии.

Однако экспрессия ER и FOXA1 сохраняется в метастатических сайтах. Тамоксифен действует путем ингибирования активности эстроген-ER в клетках рака молочной железы, причем для его действия требуется FOXA1. В исследованиях сигнал связывания ER был самым низким у пациентов с хорошим прогнозом и самым высоким в образцах с метастазами, что позволяет предположить, что интенсивность связывания ER может соответствовать прогрессированию ER-положительного рака молочной железы. Здесь повышенное связывание ER в устойчивых к тамоксифену раковых клетках вероятно, связано с FOXA1-опосредованным перепрограммированием связывания ER. Вообще, характерный цистром ER выявляет генные сигнатуры, которые могут предсказать клинический исход при ER-положительном раке молочной железы.

Транскрипционный фактор C / EBPβ также играет важную роль в дифференцировке просвет -ных клеток и правильном паттерне стероидных рецепторов, что обеспечивает экспансию просветных клеток, а также их способность дифференцироваться в популяцию, способную давать альвеолы, клетки которых секретируют молочные белки во время лактации. Другой транскрипционный фактор, E74-подобный фактор 5 (Elf5, также известный как ESE-2), также регулирует альвеолярную дифференцировку; экспрессия Elf5 индуцируется прогестероном.

Во время беременности Elf5 является критическим для дифференцировки секреторных клеток и регулируется как Stat5-опосредованными, так и независимыми механизмами. ERα и PR регулируют Stat5 и Elf5 и в свою очередь регулируются гормоном гипофиза пролакти -ном, который имеет решающее значение для альвеологенеза во время беременности и дифференцировки во время лактации.

Белок 140, взаимодействующий с рецептором (RIP140), экспрессируется как в эпителии, так и в строме молочных желез и участвует в различных регуляторных петлях обратной связи и ингибирующих перекрестных взаимодействий с участием нескольких ядерных рецепторов. Экспрессия RIP140 необходима для удлинения протоков во время полового созревания, а его подавление ведет к полной потере эпителия молочных желез. Кстати, RIP140 ингибирует ER-зависимую транскрипцию по ходу менструального цикла, конкурируя с коактиваторами, а также рекрутируя гистоновые деацетилазы (HDAC) на хроматин гена-мишени ER.

Также репрессор активности ER (REA) первоначально был идентифицирован как белок, взаимодействующий с ER, демонстрируя свои корепрессорные функции, усиливая связывание антиэстрогенов, таких как SERM, с ER. REA функционально конкурирует с коактиваторами, такими как SRC-1, для модуляции транскрипционной активности ER, что частично объясняет его корепрессорную активность. Во время беременности и кормления грудью при гомозиготным Rea с делецией гена в эпителии молочных желез выявлена потеря лобулоальвеолярных структур и усиление апоптоза альвеолярного эпителия молочных желез, что привело к нарушению выработки молока.

[albert52]

Продолжим.

Блокада сигнала E2 либо тамоксифеном (ТАМ), либо ингибиторами ароматазы (AI) является важной терапевтической стратегией для лечения или предотвращения рака груди, положительного по рецепторам эстрогена (ER). Однако устойчивость к ТАМ является основным препятствием в эндокринной терапии. Это сопротивление возникает либо de novo, либо приобретается после первоначальной положительной реакции.

Активность ТАМ зависит от уровней циркулирующего E2, которые выше у женщин в пременопаузе и ниже у женщин в постменопаузе. Первоначально считавшийся антагонистом, ТАМ в настоящее время классифицируется как селективный модулятор рецептора эстрогена (SERM), соединение, которое проявляет тканеспецифическую агонистическую или антагонистическую активность ER.

Комплекс TAM-ER гомо- или гетеродимеризуется и перемещается в ядро ​​клетки, вызывая активацию домена фактора активации 1 (AF1) ER и ингибируя его домен фактора активации 2 (AF2). Транскрипция гена (ов), отвечающего на Е2, при этом ослаблена, потому что AF2, лиганд-зависимый домен неактивен, а связывание коактиватора ER снижено комплексом TAM-ER; частичная агонистическая активность является результатом домена AF1, который остается активным в TAM-ER комплексе. Так, в ERα-позитивных / HER2-позитивных опухолях ТАМ, по-видимому, действует как агонист E2, способствуя увеличению пролиферации и выживаемости клеток.

ТАМ снижает риск развития ERα-положительного рака молочной железы как минимум на 50% как у женщин в пре-, так и в постменопаузе. Так, ТАМ подавляет пролиферацию клеток, вызывая остановку клеточного цикла в фазе G0 / G1. Использование этого антиэстрогенного агента (доза 20 мг / день) снижает частоту возникновения рака груди на 38% у здоровых женщин с высоким риском заражения, снижает вероятность рецидива на ранних стадиях рака груди, предотвращает развитие рака противоположной молочной железы, снижает пролиферацию клеток, вызывает апоптоз и снижает риск развития инвазивного рака молочной железы у женщин с протоковой карциномой in situ (DCIS).

ТАМ интенсивно метаболизируется в печени и, в меньшей степени, локально в груди, при этом основная экскреция происходит с желчью и фекалиями. Ферменты цитохрома P450 (CYP) опосредуют биотрансформацию ТАМ в несколько первичных и вторичных продуктов, в основном за счет деметилирования и гидроксилирования. Отметим, что его метаболиты эндоксифен и 4-ОН-ТАМ обладают более высокой эффективностью, чем исходное соединение.
Эндоксифен, основной метаболит, ответственный за действие ТАМ in vivo, по-видимому, по-разному влияет на два рецептора ER. Он стабилизирует ERβ, способствуя гетеродимеризации рецепторов и оказывает повышенное ингибирующее действие на экспрессию генов-мишеней. С другой стороны, эндоксифен нацелен на ERα для протеасомной деградации в клетках рака молочной железы.

В нормальной ткани молочной железы ERβ играет роль доминирующего рецептора, но во время канцерогенеза количество ERβ уменьшается, а количество ERα увеличивается. Таким образом, предполагается, что ERβ действует как ген-супрессор опухолей при раке груди. Большинство ER, присутствующих в опухолях груди, являются ERα; кроме того, высокие уровни этого рецептора в доброкачественном эпителии молочной железы увеличивают риск развития рака молочной железы, а ERα, в частности, был связан с инициацией опухоли и ее прогрессированием на более поздних стадиях

Отметим, что в отсутствие лигандов ERs обнаруживаются преимущественно в ядре в виде мономеров, связанных с мультибелковыми комплексами, включая белки теплового шока (HSP). Однако недавние исследования сообщили о наличии ERα, ERβ или обоих на внутренней фазе плазматической мембраны, связанных либо с мембранными белками, например, кавеолином-1, либо с другими мембранными рецепторами, например, рецептором инсулиноподобного фактора роста (IGFR), EGFR или HER2, или для передачи сигналов адапторным молекулам, например SHC (Src Homology 2 Domain Conpting).

Помимо классического механизма действия ER (см. выше) имеется негеномный эффект, опосредованный мембрано-ассоциированными ERα и ERβ, что привело к активации цитоплазматической тирозинкиназы Src и других сигнальных молекул, включая: (i) IGF1R и EGFR; (ii) митоген-активированные протеинкиназы (MAPK), фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K) и AKT; (iii) протеинкиназа C (PKC) и циклический AMP (cAMP); (iv) p21 и (v) пути, которые способствуют высвобождению внутриклеточного кальция.

Эти сигнальные каскады могут фосфорилировать ядерные ER и их коактиваторы (AIB1 / SRC-3), что приводит к их активации в качестве регуляторов транскрипции генов-мишеней. Кроме того, рецептор эстрогена, связанный с мембранным G-белком (GPER), является другой молекулой-кандидатом, участвующей в негеномной передаче сигналов, опосредованной E2, а также участвующей в устойчивости к ТАМ. Этот эффект не актуален для клеток рака молочной железы с низкими уровнями мембранных ER и в которых плохо экспрессируются RTK, такие как HER2. Поэтому опухоли пациентов с метастатическим ERα-положительным / HER2-положительным раком молочной железы рецидивировали после более короткого периода лечения ТАМ по сравнению с пациентами с HER2-отрицательными опухолями. А сверхэкспрессия и активация EGFR и HER2 приводят к пролиферации и выживанию клеток за счет активации сигнальных путей MAPK и PI3K / AKT, что способствует развитию устойчивости к эндокринной терапии.

Эффекты ТАМ в основном опосредуются через ERα, а степень экспрессии ERα является сильным предиктором положительного ответа на ТАМ, и потеря ERα может быть основным механизмом устойчивости de novo к эндокринной терапии. Она в основном связана с аберрантным метилированием CpG-островков и с повышенным деацетилированием гистонов, что приводит к более компактной структуре нуклеосом, которая ограничивает транскрипцию. Однако только 17–28% опухолей с приобретенной устойчивостью к ТАМ не экспрессируют ERα, и примерно 20% опухолей, устойчивых к ТАМ, в конечном итоге будут реагировать на лечение второй линии с помощью AI или фулвестрант.

В настоящее время терапевтическое лечение ERα-положительных опухолей молочной железы с приобретенной устойчивостью к ТАМ заключается в применении препаратов второй линии, таких как AI или синтетического антагониста ER фулвестранта. AI, включая экземестан, летрозол и анастрозол, стремятся нарушить передачу сигналов эстрогена путем либо необратимого и инактивирующего связывания (экземестан), либо обратимого и конкурентного связывания (летрозол и анастразол) с ферментом ароматазы; таким образом, значительно снижается местный биосинтез эстрогена и внутриопухолевый уровень эстрогена. Фулвестрант предотвращает димеризацию ER, ведущую к деградации и потере клеточного ER, и оказался столь же эффективным, как анастрозол, в лечении женщин в постменопаузе с приобретенной устойчивостью к ТАМ.

Дополнительные подходы включают использование агентов, разработанных для ресенсибилизации резистентных опухолей к эндокринной терапии путем воздействия на пути, признанные движущими силами резистентности. Одним из таких подходов была комбинация эндокринной терапии ТАМ с ингибиторами киназы рецепторов факторов роста (RKI), такими как гефитиниб, трастузумаб и лапатиниб. Было показано, что использование этих комбинированных методов лечения является хорошим терапевтическим вариантом для предотвращения или преодоления устойчивости к ТАМ при раке, сверхэкспрессирующем рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) или EGFR2 (HER2).

[albert52]

Продолжим.

GPER, ранее известный как GPR30, является молекулой-кандидатом, которая может опосредовать негеномную передачу сигналов эстрадиола E2, а также может играть роль в устойчивости к ТАМ. Этот белок экспрессируется примерно в 50-60% всех карцином груди, в клетках рака эндометрия и яичников, в клеточных линиях карциномы щитовидной железы, в ERα-положительных (MCF7), ERα-отрицательных (SKBR3) ) и клетках тройного отрицательного рака молочной железы (TNBC).

GPER располагается в основном в ядре, однако этот рецептор также обнаружен в цитоплазматической мембране. Эта дифференциальная субклеточная локализация может быть объяснена ретроградным транспортом GPER от мембраны к ядру. В то время как цитоплазматическая локализация GPER коррелирует с низкой стадией опухоли и ER- и PR-положительными карциномами молочной железы, ядерный GPER связан с низкодифференцированными карциномами и подтипами TNBC.

Передача сигналов через GPER происходит через трансактивацию EGFR и включает тирозинкиназы семейства Src. В этом механизме E2 первоначально связывается с GPER, вызывая активацию передачи сигналов гетеротримерной G-протеин-тирозинкиназы Src -матриксной металлопротеиназой, что приводит к продукции гепарин-связывающего эпидермального фактора роста (HB-EGF).
Связывание HB-EGF с EGFR активирует сигнальный каскад MAPK / ERK и увеличивает активность аденилатциклазы. При этом повышенные уровни цАМФ способствуют фосфорилированию фактора транскрипции, связывающего элемент ответа цАМФ (CREB), который впоследствии связывается с элементами цАМФ-ответа (CRE) на промоторах митогенных генов.

В дополнение к E2, ТАМ, а также его метаболит, 4-ОН-ТАМ, также обладают высоким сродством связывания с GPER и могут активировать рецептор, тем самым вызывая быструю передачу клеточных сигналов, имитируя быстрые негеномные эффекты E2 в клетках рака молочной железы. Так, у GPER-положительных пациентов ТАМ активирует перекрестные связи между GPER и сигнальными путями EGFR, вызывая повышенный рост клеток, связанный не только с устойчивостью к ТАМ, но и с метастазированием.

Активируемый лигандом GPER также запускает активацию NOTCH и экспрессию генов-мишеней NOTCH. Более того, передача сигналов NOTCH вносит вклад в GPER-опосредованную миграцию ER-отрицательных клеток рака молочной железы и связанных с раком фибробластов.

Раковые опухоли TNBC ( тройной отрицательный рак молочной железы) сильно экспрессируют GPER и эта экспрессия коррелирует с более высоким рецидивом TNBC. ТАМ регулирует развитие клеточного цикла посредством передачи сигналов GPER / EGFR / ERK, а также предполагает связь между эстрогеном, ТАМ и GPER в TNBC.

Рецептор андрогенов (AR) можно рассматривать как маркер прогноза у пациентов с ERα-положительным раком молочной железы. Примерно 90% ERα-положительных пациентов также AR-положительны (AR +), и это связано с благоприятным прогнозом. Впрочем, недавно сообщалось, что опухоли, устойчивые к ТАМ, экспрессируют более высокие уровни АР, чем опухоли, чувствительные к ТАМ. Это значит, что высокая экспрессия AR может быть пагубной для исхода ERα-положительного рака молочной железы, леченного ТАМ, поскольку повышенная экспрессия AR может потенциально усиливать агонистические свойства ТАМ (связываясь с ним).

При ERα-положительном раке молочной железы, получавшем ТАМ, соотношение ядерного AR к ER (AR: ER), а не уровень экспрессии AR может играть роль в прогрессировании заболевания и реакции на лечение. Фактически, женщины с опухолями с высоким соотношением AR: ER (> 2,0) имеют более чем в четыре раза более высокий риск неудачи при терапии ТАМ по сравнению с женщинами с низким соотношением (<2,0).

FOXA1 необходим для клеточного ответа на тамоксифен и подавление FOXA1 не только подавляет лиганд-независимое связывание ERα с хроматином, но также ингибирует клеточную пролиферацию, не влияя на уровни белка ERα. Это значит, что FOXA1 является ключевым детерминантом ответа на антиэстрогены в ERα-положительных клетках, даже в тех, которые перешли к резистентности к тамоксифену.

Высокие уровни экспрессии AR обнаружены в подгруппе опухолей с высоким уровнем HER2 / ERα-отрицательных опухолей, которая содержит подмножество апокриноподобных опухолей. Сейчас выявлен подтип ERα-отрицательного рака молочной железы, получивший название «молекулярный апокрин» из-за обогащения апокриноподобными гистологическими признаками (апокриновая секреция), которые обладают сигнатурой генов, которая положительно связана с передачей сигналов эстрогена, несмотря на отсутствие ERα и, вероятно, ERβ.

Подобно нормальным апокриновым железам и метапластическим поражениям, молекулярный апокринный рак молочной железы обладает высокой экспрессией и активностью AR, а также экспрессией FOXA1. Во многих отношениях этот тип рака молочной железы имеет признаки, напоминающие рак простаты и при этом FOXA1 может направляют AR к сайтам, обычно занимаемым ERα при раке молочной железы, вызывая эстроген-подобную генную программу, стимулирующую пролиферацию.
Сайты FOXA1 при этом также значительно коррелировали с сайтами связывания AR в клетках рака простаты (82% перекрытия), таким образом представляя даже большую степень соответствия, чем наблюдаемая между FOXA1 и ERα в клетках рака молочной железы (перекрытие ~ 50%). Цистромы FOXA1 и AR также значительно перекрываются (37% сайтов связывания FOXA1), хотя FOXA1 в этом отношении более разностороннен.

Кстати, в простате подавление FOXA1 приводило к появлению дополнительных AR-занятых областей, увеличивая количество событий связывания в 2,5 раза. Хотя большое количество сайтов связывания соответствовало родительским клеткам и 43% были потеряны, выявлено более 13 000 новых сайтов. Эти данные указывают на то, что FOXA1 как способствует, так и подавляет функцию AR, и предполагают, что сайты связывания AR можно подразделить на те, которые (i) требуют FOXA1 в качестве исходного фактора; (ii) возникают независимо от статуса FOXA1; и (iii) демаскированы в отсутствие FOXA1. В роследнем случае хотя канонические консенсусные последовательности FOXA1 отсутствовали, другие цис-элементы были обогащены, в том числе из семейства ETS, что указывает на потенциальную роль этих белков в направлении AR к этим сайтам.

В клинических условиях апокринная карцинома, определяемая гистологическими маркерами, считается редким типом рака молочной железы, встречающимся примерно в 1–4% всех случаев рака молочной железы; однако молекулярные апокринные опухоли, как определено с помощью анализа генов, считаются более распространенными, составляя примерно 8–12% случаев рака груди.
Нацеливание на передачу сигналов AR стало потенциальной терапевтической стратегией для этого подтипа рака с использованием антагониста AR бикалутамида.